Aunque la teragnosis no es un concepto nuevo, los avances obtenidos en los últimos años para el tratamiento de tumores neuroendocrinos han puesto el foco en esta técnica y apuntan a un crecimiento exponencial como alternativa para pacientes con otros tipos de cáncer, especialmente para aquellos con metástasis, que no responden a otras terapias. Se trata de un claro ejemplo de medicina personalizada y dirigida, basada en la combinación entre una molécula diana en las células tumorales y otra que se una a ésta de forma específica. A esta última se le añade un isótopo radiactivo que permite diagnosticar de forma precisa el estado del tumor y eliminar las células tumorales sin apenas daño en los tejidos circundantes. Un tratamiento que, además de prolongar la vida del paciente, produce escasos efectos secundarios.

Texto: Noemí Trabanco | periodista de ciencia 

La palabra teragnosis une dos conceptos: terapia y diagnosis, ya que lo extraordinario de esta técnica es que una misma molécula puede servir para identificar los órganos afectados y, al mismo tiempo, para eliminar las células tumorales. La utilización de yodo radiactivo (o yodo-131) en el tratamiento del cáncer de tiroides y del hipertiroidismo se remonta ya al siglo pasado, pero la utilización de radioligandos, moléculas marcadas con un isótopo radiactivo que se unen específicamente a una determinada molécula del tumor, ha experimentado un importante crecimiento en los últimos años. Se utiliza actualmente para el tratamiento de tumores neuroendocrinos y del cáncer de próstata, fundamentalmente en pacientes en estadios avanzados de la enfermedad. La búsqueda de nuevas dianas terapéuticas por los investigadores y los resultados de los ensayos clínicos que se llevan a cabo en la actualidad apuntan a que esta técnica podrá ser utilizada también en otros tipos de cáncer en un futuro no muy lejano.

En primer lugar, es necesario identificar una molécula diana específica del tumor. En el caso de tumores neuroendocrinos es una proteína de membrana, presente en grandes cantidades en las células tumorales, que actúa como receptor de la hormona somatostatina. Después se necesita una molécula capaz de unirse a ese blanco, como el fármaco DOTATATE, que es muy similar a la somatostatina. Y una vez identificada la molécula o ligando, se le une entonces un isótopo radiactivo que permite la visualización de las regiones donde se localizan estas moléculas y, por tanto, las células tumorales. El galio-68 (68Ga) es uno de los más utilizados, ya que de esta forma se irradia muy poco a los pacientes, pero se obtiene una buena imagen de la distribución del tumor. Esta imagen se obtiene a través de una tomografía por emisión de positrones o PET, en la que un escáner detecta la radiación emitida. “Cuando los niveles de marcadores tumorales aumentan, se realiza el PET con el radioligando de diagnóstico y generalmente se identifica una región afectada mayor de lo que se esperaba. El manejo del caso clínico del paciente cambia en más de un 60 % de los casos”, explica José Luis Carreras, catedrático emérito de la Universidad Complutense y experto en teragnosis del Hospital Clínico San Carlos. “Cuando se demuestra que el tumor es capaz de captar estas moléculas, se cambia el isótopo de diagnóstico por uno de terapia, que elimina las células tumorales alterando el núcleo celular. De esta forma se asegura que el paciente va a responder al tratamiento. De ahí que los profesionales hablemos de que tratamos lo que vemos”, declara. En este caso el isótopo de tratamiento es Lutecio-177 ( 177Lu) y es utilizado en tumores de grado I y II, es decir, más diferenciados y en casos muy avanzados, metastásicos e inoperables, donde los tratamientos previos ya no son efectivos.

En el hospital de Bellvitge, en la provincia de Barcelona, el médico José Luis Vercher lleva años tratando pacientes con este tipo de tumores y participa en numerosos ensayos clínicos en teragnosis. “Realizamos un seguimiento pormenorizado de la evolución de cada paciente. Se observa mucho beneficio, aunque los pacientes con muchos síntomas previos pueden tardar más en notar la mejoría”. Vercher recuerda el caso de uno de sus pacientes, ya convertido en amigo, que en su primer día de terapia no podía apenas levantar los brazos para lavarse el pelo en la ducha debido al dolor. “Tras la primera sesión volvió y me dijo: ¡mire doctor lo que estoy haciendo!, mientras levantaba los brazos hacia arriba. Además de alargar la vida del paciente, esas pequeñas mejoras en el día a día producen un aumento de su calidad de vida”. Actualmente están implicados en un ensayo en tumores de grados I y II, en los que se dan hasta 6 ciclos de tratamiento. “Estamos viendo resultados muy similares a los del ensayo NETTER” (ensayo pionero que demostró la eficacia del tratamiento con DOTATATE-¹⁷⁷Lu para este tipo de tumores).

El DOTATATE-¹⁷⁷Lu, que venía aplicándose como tratamiento de hasta quinta o sexta línea, es decir, tras probar otras alternativas, se aplica ya en segunda o tercera, incluso como primera línea. También existen ensayos clínicos en marcha para evaluar su utilización en pacientes con estadios menos avanzados de la enfermedad o pacientes jóvenes. En España, la teragnosis para tumores neuroendocrinos, que tienen una incidencia baja en la población, se aplica ya en casi todos los servicios de medicina nuclear que existen. El salto exponencial se espera próximamente, con la inminente aprobación de un tratamiento similar contra el cáncer de próstata, que hará que se consolide como tratamiento contra el cáncer, sumándose a los ya existentes.

PSMA, el próximo paso

“El cáncer de próstata es el segundo tipo de cáncer más frecuente en el mundo y la primera causa de muerte por cáncer en el varón. Además, entre un 40 y un 60% de los pacientes recaen” detalla Adolfo Gómez, médico adjunto de la Unidad de Medicina Nuclear del Hospital 12 de Octubre de Madrid. Para este tipo de cáncer se ha identificado también una molécula diana: el PSMA (siglas de Antígeno prostático de membrana). Esta proteína se encuentra en mayor cantidad de lo normal en las células tumorales, especialmente en tumores desdiferenciados, con metástasis o que son resistentes al tratamiento hormonal. El ensayo Vision, realizado a nivel internacional, demostró que el uso de PSMA marcado con ¹⁷⁷Lu aumentaba la esperanza de vida de los pacientes y que incrementaba su calidad de vida, reduciéndose el dolor y mejorando su bienestar general. El 12 de Octubre fue precisamente el primer hospital español en tratar a un paciente con cáncer de próstata con teragnosis dentro de un ensayo clínico. Después se incorporaron otros hospitales y actualmente son varios los que participan en diferentes ensayos clínicos tanto para este tipo de tumores como probando nuevas moléculas que puedan ser utilizadas en otros tipos de cáncer.

Este tratamiento fue ya aprobado para uso terapéutico en Estados Unidos en 2022 y, tras ello, lo hizo también la Agencia Europea del Medicamento, por lo que se prevé que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) lo haga en poco tiempo. Según Novartis, empresa farmacéutica que tiene actualmente la patente de este fármaco, el 80 % de pacientes con cáncer de próstata avanzado podrán beneficiarse del tratamiento con Pluvicto, su nombre comercial.

Hasta su aprobación, en algunos casos de pacientes donde otros tratamientos han fallado, el PSMA-¹⁷⁷Lu puede ser aplicado fuera de un ensayo clínico mediante lo que se conoce como vía del uso compasivo, que ha de ser autorizado por la AEMPS. Para ello el protocolo obliga a realizar antes una prueba de radiodiagnóstico denominada PET-Colina, que es la que actualmente está aprobada para cáncer de próstata recurrente. “Se ha demostrado que su eficacia de diagnóstico es muy inferior al de PET-PSMA, por lo que estamos duplicando el gasto y perdiendo un tiempo valioso para el paciente cuando podríamos hacer directamente un PET-PSMA. Estamos buscando que se agilice este procedimiento”, declara Adolfo Gómez.

Futuro de la teragnosis

Además de las moléculas ya aprobadas, se están llevando a cabo diferentes ensayos clínicos para probar la eficacia de nuevas moléculas en el tratamiento de otros tipos de tumores. “En nuestro hospital participamos en ensayos para tratamiento de cáncer de mama, de pulmón, de esófago, de páncreas y de neuroblastoma”, explica José L. Vercher. Por su parte, Adolfo Gómez asegura que “de aquí a 5 años puede que se aprueben moléculas para otros tipos de cáncer muy prevalentes”, lo que vaticina que la teragnosis se convierta en un tratamiento de rutina en los hospitales españoles. Novartis es ahora la empresa que lidera la producción de este tipo de radiofármacos, tras la compra de la empresa radiofarmacéutica francesa AAA, aunque existen algunas otras compañías farmacéuticas que también han apostado por esta técnica y están desarrollando nuevas moléculas. No obstante, la obtención de radiofármacos es compleja y costosa, por la necesidad de instalaciones específicas como reactores o ciclotrones y la manipulación y procesamiento de sustancias radiactivas siguiendo las garantías necesarias de seguridad.

Los investigadores trabajan también en la búsqueda de nuevas moléculas diana para otros tipos de tumores, tanto para su uso en diagnosis como para el tratamiento. Atanasio Pandiella es investigador en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC) en Salamanca y trabaja principalmente en cáncer de mama, concretamente en los tipos HER2 y triple negativo. Los tumores HER2 se caracterizan por sobreexpresar en gran cantidad la proteína de membrana HER2, contra la que se han desarrollado anticuerpos específicos en lo que se conoce como inmunoterapia. Esta estrategia ha evolucionado enormemente en los últimos años permitiendo, por ejemplo, reducir la mortalidad de este tipo de cáncer. No obstante, existe un porcentaje de pacientes que no responden a estos anticuerpos por lo que los investigadores tratan de encontrar otros blancos contra los que dirigir nuevos fármacos. “A estos anticuerpos se les unen también fármacos citotóxicos que acaban con la célula tumoral, los llamados Antibody Drug Conjugates o ADCs, que son utilizados cuando el anticuerpo solo ya no funciona”, explica el investigador. Y actualmente existen alternativas de anticuerpos a los que se les une también un radioisótopo, en lo que se conoce como radioinmunoterapia. Además de los avances en su desarrollo, los sistemas sanitarios de los países tienen que apostar por la teragnosis. En la mayoría de países europeos el tratamiento de tumores neuroendocrinos está ya establecido en sus hospitales y el de cáncer de próstata está en camino. Pero existen muchos países en los que esta posibilidad no está tan cercana. La fundación Oncidium, una organización sin ánimo de lucro con sede en Bélgica, trata de hacer este tipo de terapia más accesible a los pacientes. “Entre nuestros objetivos está el informar a la población sobre la existencia de esta terapia y de su funcionamiento”, explica Rebecca Lo Bue, directora general de la fundación. “También desarrollamos proyectos para hacer llegar equipos de imagen y diagnóstico a países en vías de desarrollo”, añade. En su web se puede encontrar información actualizada sobre los ensayos clínicos en curso, las moléculas que se están probando y contra qué tipo de patologías se testan, así como de los hospitales que participan en estos ensayos. La fundación también pone en contacto a profesionales de medicina nuclear de todo el mundo y cuenta con expertos en teragnosis que actúan como embajadores en diferentes países e incluso han ayudado a algunos pacientes de cáncer avanzado a ser tratados con esta terapia.

Unidades de teragnosis

Otra de las partes positivas de esta técnica es que no necesita una infraestructura excesivamente costosa. Las cámaras PET, que sí tienen un precio muy elevado, están presentes ya en un gran número de hospitales que, además, en muchos casos las han ido renovando en los últimos años. “Hemos colaborado con el Ministerio en el Plan de Inversiones de Equipos de Alta Tecnología (INVEAT) para la renovación de equipos de imagen en los hospitales y en otros tipos de infraestructuras”, explica María José García Velloso, presidenta de la Sociedad Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecular (SEMNIM), que incide en la relevancia de este plan para el avance de este tipo de terapia. “En Bellvitge contamos con dos cámaras PET-TAC y una PET-RM recientemente renovados”, argumenta el doctor Vercher.

Los tratamientos de teragnosis no requieren tampoco unas medidas de protección radiológica complejas, aunque sí se requiere la recogida de excretas de los pacientes tratados, ya que los restos de las radiomoléculas se expulsan a través de la orina. En Europa, los hospitales están utilizando las habitaciones que hasta ahora se venían usando para el tratamiento del cáncer de tiroides con yodo, compartiendo espacio con estos pacientes, aunque en el caso de la teragnosis no sea necesario tanto nivel de protección. Actualmente, solo con el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos y con los que participan en ensayos clínicos, los espacios disponibles resultan insuficientes.“Nuestras salas están ocupadas al 100 % de lunes a viernes. Nos hemos ido adaptando como hemos podido porque estamos aún limitados hasta que se inauguren las nuevas instalaciones”, cuenta Adolfo Gómez.

La aprobación del PSMA-¹⁷⁷Lu supondrá un aumento considerable del número de pacientes y, por tanto, una necesidad de zonas específicas en los hospitales, así como de protocolos y guías de actuación, por lo que ya se está trabajando en una planificación estratégica de los recursos necesarios. Tanto el CSN como los servicios de protección radiológica, radiofísicos y médicos nucleares de los hospitales están intentando establecer documentos de consenso. “En marzo de 2020 la SEMNIM colaboró con profesionales sanitarios, investigadores, asociaciones de pacientes, así como gestores sanitarios en la elaboración del documento Terapias dirigidas con Radioligandos (RLT) en Oncología”, señala García Velloso. En él se dan recomendaciones sobre políticas públicas en torno a esta temática y pretende facilitar la planificación sanitaria de las necesidades en teragnosis.

Actualmente no existe aún un protocolo de actuación unificado, ya que hasta el momento cada hospital tiene unas determinadas infraestructuras que pueden limitar esa homogeneización. “En la Comunidad de Madrid se están estudiando las necesidades para el futuro”, declara José L. Carreras, que también es emérito asistencial de la Comunidad de Madrid y asesora precisamente sobre esta técnica a la Consejería de Sanidad. Algunos hospitales, como el 12 de Octubre en Madrid o Bellvitge en Barcelona, ya han establecido planes para la creación de las llamadas Unidades de Teragnosis, basándose en la idea de hospitales de día iniciada por los hospitales australianos, pioneros en estos tratamientos. Estas unidades cuentan con salas comunes compartidas por varios pacientes, separados a través de biombos, en los que se administra la dosis por vía intravenosa en unos 20 minutos. Esta dosis es especificada por los radiofísicos y es personalizada para cada paciente. En estas salas han de permanecer unas horas para recoger las siguientes excretas que tendrán una dosis alta de radiactividad y que son procesadas para su posterior eliminación. Actualmente existen ya sistemas que permiten diluir estas dosis para poder eliminar después los residuos.

Los expertos coinciden en que, con el aumento de pacientes a tratar, existirá también una necesidad de personal formado en este tipo de manipulaciones, tanto entre los propios médicos como en otras disciplinas como la enfermería o los auxiliares. La SEMNIM ya realiza una significativa labor informativa sobre esta terapia, ofrece cursos de formación especializada para profesionales y organiza reuniones científicas para la actualización de información, con los nuevos datos sobre investigación y ensayos clínicos que van saliendo a la luz. Y como en muchas otras áreas de la medicina, es imprescindible asimismo que exista una estrecha relación entre los diferentes servicios implicados en el seguimiento del paciente, desde oncología y medicina nuclear a los radiofísicos del hospital.