Los antibióticos llegaron como una panacea contra las infecciones bacterianas; pero esta poderosa arma, que tantas vidas ha salvado a lo largo de los últimos 80 años, ha perdido eficacia por la aparición de organismos que han desarrollado resistencia a estos fármacos. Se conocen como superbacterias, y producen ya más muertes que el sida o la malaria. Un estudio publicado en el pasado mes de enero en la revista The Lancet indica que el número de muertes causadas directa o indirectamente por infecciones de estos microorganismos invisibles y multirresistentes es mucho mayor que el que se estimaba. Y su impacto no deja de crecer. Los científicos buscan vías nuevas para evitar esta amenaza, considerada ya más peligrosa que la actual pandemia por covid-19, y mucho más silenciosa.

 

En 2021 fallecieron en España 1.021 personas por accidentes de tráfico. Las muertes debidas a infecciones por bacterias resistentes fueron cuatro veces más. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), unas 700.000 personas mueren al año en todo el mundo debido a este problema, y se estima que en 2050 el número podría rondar los 10 millones. El pasado enero se publicó un estudio a gran escala, realizado por un consorcio de especialistas en resistencia antimicrobiana, que eleva las cifras de mortalidad estimando que en 2019 fallecieron 1,27 millones de personas. El trabajo, publicado en The Lancet, cuenta con datos de 204 países y apunta a una mayor incidencia en algunos del África subsahariana, donde la asistencia sanitaria, los sistemas de depuración de aguas y las medidas de bioseguridad son insuficientes.

Las infecciones por bacterias resistentes son una realidad que en los últimos años tiene en alerta a profesionales y autoridades sanitarias de todo el mundo. El uso indiscriminado de antibióticos en la ganadería y la industria agroalimentaria y el uso inadecuado en humanos han fomentado la aparición de farmacorresistencia en un gran número de microorganismos, lo que supone un obstáculo al tratamiento de enfermedades infecciosas, con especial relevancia en ambientes hospitalarios. En Europa, este problema supone ya un coste de unos 1.500 millones de euros, debido a tratamientos más caros, más y más largas estancias hospitalarias y la aparición de infecciones recurrentes, especialmente en pacientes con otras patologías previas.

Las bacterias pueden adquirir resistencia a los antibióticos a través de dos vías diferentes: la mutación de los genes que codifican para las proteínas cuya función es inhibida por el antibiótico, o a través de lo que se denomina transferencia horizontal entre bacterias, es decir, la transmisión de material genético entre ellas. Esta transferencia se puede dar entre bacterias de distintas especies e, incluso, no emparentadas filogenéticamente. Para ello, las bacterias utilizan los plásmidos, moléculas circulares de ADN, independientes del cromosoma bacteriano. La adquisición de resistencia es un proceso natural, pero el abuso de antibióticos durante muchos años lo ha favorecido mediante la selección de los microbios más resistentes, capaces de soportar medios con alta presencia de antibióticos.

Preocupación internacional

La OMS, consciente del problema, lanzó en 2015 el Plan de Acción Mundial contra la Resistencia a los Antimicrobianos. Entre los objetivos de este plan está reforzar la vigilancia en el uso de antibióticos y mejorar la sensibilización ciudadana. En septiembre del año pasado se creó un grupo multidisciplinar e internacional de 15 expertos independientes para asesorar a este organismo, denominado Antibióticos críticos para el ser humano (AG-CIA), del que forma parte el investigador español Bruno González Zorn, jefe de la Unidad de Resistencia Antimicrobiana de la Universidad Complutense. “Nuestra principal misión es preservar la función de estos antibióticos críticos y dar recomendaciones sobre su uso según las regiones del planeta y su finalidad”.

Según el investigador es muy importante ser conscientes de que la resistencia a antimicrobianos es un problema global y que hay que atajarlo, también, desde un planteamiento global. “El concepto One Health, que iniciamos en 2003, trata precisamente de incidir sobre la importancia de tratar salud humana, salud animal y medio ambiente de forma conjunta, porque son interdependientes. Por ello también creamos la asociación MedVetNet, para unir a médicos y veterinarios en la prevención de la farmacorresistencia”.

En España es necesaria una prescripción médica para acceder a tratamientos antibióticos, pero los expertos reconocen que hay que mejorar la formación de prescriptores —especialmente de atención primaria—, farmacias y veterinarios. En el ámbito hospitalario el uso de antibióticos en España es similar al del resto de países europeos, pero en atención primaria somos el tercer país con mayor consumo. Jordi Vila, investigador en el Instituto de Salud Global (ISGlobal) de Barcelona y director de la Iniciativa contra la Resistencia Antimicrobiana señala que “esto se debe, principalmente, a tres factores: el tiempo de dedicación al paciente, que aquí es muy reducido; el uso de herramientas de diagnóstico rápido, que en España apenas de utilizan en atención primaria; y la educación sanitaria de la población”.

En 2014 se aprobó el Plan Nacional de Resistencia a Antibióticos (PRAN 2014-2018), coordinado por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), con la intención de reducir el riesgo de selección y diseminación de resistencia a los antibióticos a través de 6 líneas de actuación: vigilancia, control, prevención, investigación, formación y comunicación. El actual PRAN 2019-2021 incluye entre sus iniciativas los Programas de Optimización de Uso de los Antibióticos (PROA), tanto en el ámbito hospitalario como en el de atención primaria, precisamente para perfeccionar la prescripción de antibióticos. Gracias a ello, en salud humana se ha reducido un 32 % desde 2014, mientras que en salud animal lo ha hecho en el 59 %. Aun así, el actual Pacto Verde Europeo plantea una disminución del 50 % adicional en ganadería para 2030.

La pandemia también ha tenido un impacto en el uso de antibióticos. Especialmente durante los primeros meses, cuando no se conocía bien la enfermedad, en los hospitales se incrementó el uso de antibióticos para prevenir lo que en aquel momento se creía que eran infecciones bacterianas secundarias. Además, aumentó el uso de antibióticos de último recurso debido a las altas tasas de ocupación de las UCI. Pero al mismo tiempo el confinamiento de la población, el uso de mascarillas y unas medidas de higiene más estrictas redujeron otras infecciones comunes y disminuyó la prescripción de antibióticos en atención primaria.

Prevención, formación y control

Desde la OMS y los programas nacionales se insiste en la vigilancia, la prevención y el control como mecanismos para combatir este problema. La vacunación, tanto en humanos como animales, puede suponer un gran avance en la lucha contra infecciones de bacterias multirresistentes; por ejemplo la reducción del uso de antibióticos betalactámicos contra Streptococcus pneumoniae en Europa gracias a esta estrategia.

Tanto en grandes granjas de producción animal como en instalaciones sanitarias es imprescindible mejorar los protocolos para evitar la entrada de microorganismos, especialmente en países en desarrollo, donde las medidas higiénicas son aún muy deficientes y suponen un foco de aparición y propagación de resistencia a los antimicrobianos. En Ghana, un trabajo realizado por González Zorn sobre aguas residuales de hospitales ha detectado altos niveles de bacterias resistentes y de nuevos genes de resistencia. La educación social es otro punto crítico que hay que trabajar. “Es importante que exista educación a nivel social, pero también de los prescriptores, tanto en salud humana como animal”, indica Zorn. Existen múltiples iniciativas de concienciación, especialmente dirigida a la población joven, como el Proyecto MicroMundo, de la Universidad Complutense, en el que Zorn está implicado, que ha sido galardonado con uno de los premios PRAN 2021. Ese mismo galardón lo recibió, en 2019, el proyecto de lSGlobal, para difundir el problema entre los jóvenes mediante un juego de cartas. “En nuestra iniciativa un 20 % de la actividad se destina a proyectos de comunicación y educación, especialmente en jóvenes, para que entiendan la problemática y las futuras generaciones hagan un uso más consciente de estos fármacos”, señala Vila.

Desde el punto de vista de la vigilancia y siguiendo las indicaciones del Plan de Acción Mundial, el Plan Nacional incluye la consolidación del sistema de vigilancia para monitorizar la prescripción de antibióticos, tanto en el ámbito público como privado. González Zorn va más allá y opina que “el nivel de control de dispensación de antibióticos debería ser igual al de los psicotrópicos”. En el ámbito de la salud animal, el plan también incluye iniciativas para el control de la prescripción por parte de los veterinarios.

Entender mejor la resistencia

Dado el impacto de estas superbacterias a nivel mundial, son muchos los investigadores que intentan entender mejor los mecanismos de adquisición de resistencia y cómo evolucionan estas poblaciones; e identificar alternativas al uso de antibióticos. El grupo de Jordi Vila investiga sobre las bases moleculares de la resistencia, que en algunos casos se desconoce. Además, desarrollan herramientas de diagnóstico rápido, especialmente para la neumonía. “Sabemos que la mortalidad se reduce enormemente si el tratamiento antibiótico se aplica lo antes posible. Estamos desarrollando un test para identificar en una hora (actualmente se tarda 24 horas) cuál es el microorganismo que está causando la patología y aplicar el tratamiento adecuado. Los resultados preliminares son prometedores”. El grupo de Bruno Zorn también desarrolla investigación multidisciplinar, desde la biología molecular de los plásmidos hasta una perspectiva global, para entender el flujo de las bacterias multirresistentes a nivel mundial o el papel de los animales de compañía en su diseminación. El grupo de Álvaro San Millán, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) estudia los plásmidos mediante los cuales las bacterias pueden adquirir genes de resistencia. “Los plásmidos pueden suponer una ventaja para la bacteria si les confiere resistencia a antibióticos, pero también suponen un coste biológico. Intentamos entender estos costes y cómo utilizarlo para eliminar estas bacterias específicamente en casos de infección”. Otra de las líneas de investigación del grupo es intentar desarrollar herramientas biotecnológicas capaces de eliminar específicamente las bacterias que portan el plásmido de resistencia. “Uno de los problemas del uso de antibióticos es que pueden producir desequilibrios en la microbiota del paciente (lo que se conoce como disbiosis). De esta forma lograríamos eliminar el patógeno sin modificar la composición del resto de bacterias”.

Además, entender mejor el funcionamiento molecular de los procesos bacterianos aporta pistas para el desarrollo de moléculas que permitan eliminar bacterias patógenas. En el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB), el grupo de José Manuel Andreu intenta comprender de manera precisa el proceso de citoquinesis: la división del citoplasma durante la división celular bacteriana. En este proceso es imprescindible la proteína FtsZ (similar a la tubulina, que en nuestras células permite la separación de los cromosomas durante su división), que “forma unos filamentos que conforman los denominados anillos Z. Esta estructura recluta posteriormente al resto de proteínas que conforman el divisoma, la estructura formada por múltiples proteínas implicada en la división de la bacteria”, explica Andreu.

Su trabajo se centra en investigar los cambios conformacionales que permiten que la proteína se ensamble y desensamble. “Hemos sido capaces de crear un modelo a escala atómica del proceso de ensamblaje. La división celular no se utiliza hasta el momento como diana en clínica y creemos que es una alternativa para frenar el auge de los microorganismos multirresistentes. Pero para identificar posibles dianas es imprescindible entender el mecanismo”. En su último trabajo, en colaboración con Carlos Fernández Tornero, también del CIB, utilizaron como modelo Staphylococcus aureus, resistente a meticilina, cuya infección causó 100.000 muertes en 2019, según el estudio de The Lancet.

Nuevos antibióticos y otras alternativas

La identificación y el desarrollo de nuevos antibióticos es un proceso difícil y costoso. Las farmacéuticas han reducido los proyectos para identificar nuevos compuestos; porque no solo deben eliminar bacterias sino que no deben ser tóxicos para el organismo. En los últimos 30 años no se ha aprobado más que un antibiótico para su uso en humanos, las diarilquinolinas. Actualmente la mayoría de iniciativas de búsqueda de nuevos antibióticos nacen en los grupos de investigación. Otra de las líneas de investigación del ISGlobal pretende la identificación de nuevos compuestos con interés terapéutico. “Estamos trabajando en un péptido cíclico para utilizar frente a bacterias multirresistentes. Estamos terminando la fase pre-clínica con buenos resultados”, indica Vila. Uno de los problemas que sufren es la dificultad de realizar los ensayos clínicos. “Nosotros no tenemos capacidad. La estrategia es patentar el compuesto una vez finalizada la fase pre-clínica y vender la patente a una empresa con capacidad para este tipo de ensayos”. Otra de las alternativas que se plantean es utilizar virus bacteriófagos o fagos, que infectan exclusivamente a bacterias. Además de virus enteros, se pueden usar enzibióticos (proteínas derivadas de estos virus), principalmente endolisinas, que degradan componentes esenciales para estas bacterias. Denominada fagoterapia o terapia fágica, esta opción ha demostrado eficacia en ensayos in vitro y en modelos animales, e incluso hay ejemplos ya de su utilización en humanos con resultados exitosos. Dentro de la Unión Europea, Bélgica y Francia ya utilizan la terapia fágica en pacientes con infecciones incurables y graves, para los que no existe alternativa. Hace años se lanzó la plataforma FAGOMA (Red española de bacteriófagos y elementos transductores) para impulsar el uso de la terapia fágica en España. Según Pilar García, que lidera esta red, “en los casos de pacientes con infecciones osteoarticulares o fibrosis quística, que presentan infecciones recurrentes y pasan largos periodos en el hospital, esta terapia podría mejorar su calidad de vida”.

Una de las ventajas de esta alternativa es poder crear mezclas personalizadas para el paciente, con varios fagos específicos de la bacteria que causa la infección, evitando así que ésta posea resistencia, sin alterar el resto de la microbiota de su organismo. Varios grupos de investigación en España trabajan ya en la identificación de fagos y proteínas derivadas para su utilización en medicina, agricultura o alimentación. En el Instituto de Productos Lácteos de Asturias (IPLA), el grupo de Pilar García trabaja en fagos específicos contra S. aureus, tanto para un posible uso clínico como en seguridad alimentaria. Según dice, “podrían utilizarse como un conservante más. En países como Holanda ya se utiliza, pero en nuestro caso nos encontramos con la necesidad de modificar la legislación vigente.

“Algunos países utilizan ya los fagos en ganadería intensiva, puesto que el uso de antibióticos se ha tenido que reducir en gran medida”, añade García. Respalda el uso de la terapia fágica en humanos un artículo recientemente publicado en Nature Communications, sobre un paciente de 56 años infectado por la bacteria multirresistente Mycobacterium chelonae y que tenía patologías previas. Su situación clínica había llegado a ser crítica, pero tras ser tratado con una única especie de fago, denominado Muddy, la bacteria ha sido eliminada de su organismo y el paciente se ha recuperado.