Es uno de los científicos españoles más internacionales, probablemente el más reconocido mundialmente en el ámbito de la investigación sobre cáncer. Hizo su primera gran aportación científica en 1982, cuando descubrió el primer oncogén humano, un gen mutado capaz de producir cáncer. Trabajaba entonces en Estados Unidos. Este bioquímico nacido en Madrid (1949) se fue en 1974 a continuar su formación en el Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, a las afueras de Washington, y cuatro años después constituyó su propio equipo de investigación en el Laboratorio de Biología Celular y Molecular de ese prestigioso instituto.

Texto: Alicia Rivera / Periodista  Fotos: Miguel G. Rodríguez 

Desarrolló en EE.UU. la primera parte de su exitosa carrera científica. Pero, en 1998, cuando era vicepresidente de Oncología Preclínica del Instituto de Investigaciones Farmacéuticas Bristol Myers Squibb, decidió regresar a trabajar a España. Diseñó y puso en marcha el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que dirigió durante varios años convirtiéndolo en un centro de referencia reconocido internacionalmente. No abandonó en ningún momento su labor investigadora y, ahora, aunque ya no dirige el CNIO, trabaja allí en su laboratorio, con unas 15 personas. Desarrollan ratones genéticamente manipulados a los que logran generar tumores muy similares a los de los humanos (se ocupan, sobre todo, de cáncer de pulmón y de páncreas, los más intratables) y con ellos identifican moléculas clave para el desarrollo de los tumores. Los mejores científicos, los que más profundamente comprenden la materia de la que se ocupan, son frecuentemente los mejores divulgadores, los que saben encontrar las palabras y los argumentos clave para que los no expertos en la materia puedan captar el sentido de su investigación y el conocimiento adquirido. Barbacid es, sin duda, uno de ellos y habla con sorprendente claridad de los últimos avances en la investigación del cáncer.

PREGUNTA. ¿Son todos los cánceres la misma enfermedad o hay diferentes tipos de cáncer?

RESPUESTA. No son en absoluto la misma enfermedad. Hay más diferencias entre los distintos cánceres que las que puede haber entre enfermedades infecciosas. Un cáncer de páncreas no tiene nada que ver con una leucemia o con un sarcoma. E incluso entre tumores del mismo órgano, como el cáncer de pulmón, no tiene nada que ver el microcítico (de células pequeñas), con el adenocarcinoma. Los dos ocurren en el pulmón, pero son dos enfermedades completamente distintas que hay que tratar de forma diferente. Es muy importante destacar que lo que denominamos cáncer es, en realidad, un conjunto de enfermedades tan diversas, o más, que las enfermedades infecciosas.

P. ¿Todas tienen en común la proliferación descontrolada de células?

R. Sí, pero de la misma manera que las enfermedades infecciosas tienen en común que las causa un organismo exógeno, ya sea un virus o una bacteria…

P. En los últimos 20 o 25 años parece que ha cambiado mucho la percepción social del cáncer. Si antes se consideraban una condena de muerte casi garantizada, ahora se ven como enfermedades graves, difíciles de tratar, pero no necesariamente mortales. ¿Es así también desde el punto de vista científico y médico?

R. No tengo una opinión directa sobre esto, puesto que yo no trato con pacientes. Creo que lo que dice es correcto, pero es muy importante que la gente, cuando hable de cáncer, le ponga apellidos. Lo mismo que no decimos “he estado con José” porque quien nos escucha probablemente no sabrá a qué José nos referimos, ni siquiera “he estado con José García”... Es importante que se pongan apellidos al cáncer porque no es lo mismo tener un cáncer de mama estrógeno-positivo, cuya supervivencia está en el 95% o 98%, que un carcinoma ductal de páncreas, con una supervivencia del 4% o el 5% a cinco años, y de casi el 0%, a 10 años. Igual que en las enfermedades infecciosas, si alguien dice “tengo una gripe”, nadie se asusta; pero si dice “tengo ébola”… En el cáncer igual: pongamos nombre y apellidos y entonces sabremos si debemos asustarnos o no.

P. Pero, incluso en cánceres recalcitrantes, la supervivencia y la calidad de vida de los enfermos ha mejorado.

R. Por supuesto. Han mejorado muchísimo los diagnósticos, los tratamientos y la cirugía, que no deja de ser, para los cánceres que no están diseminados; es decir, no metastatizados, la curación más directa y completa. También ha avanzado muchísimo el conocimiento que tenemos del cáncer. En 1998 se aprobó el uso de la herceptina para el cáncer de mama con Her2 positivo, y desde entonces casi todos los nuevos fármacos son terapias dirigidas contra moléculas implicadas en el cáncer. Antes –y todavía ahora para muchos tumores–, la única alternativa era el tratamiento con quimioterapia, agentes citotóxicos que no son específicos. La quimio, con el tiempo, desaparecerá, pero todavía, desgraciadamente porque no hay otra cosa,se da más químio que terapias selectivas o dirigidas. La herceptina, y poco después Glives (la primera molécula química contra un oncogen, en este caso el de la leucemia mielógena crónica) supuso un cambio de paradigma.

P. Desde que usted empezó a investigar en cáncer, ¿cómo ha cambiado el panorama? ¿Dónde estaban entonces los científicos y dónde están ahora?

R. Ha cambiado muchísimo. En primer lugar, porque las técnicas de secuenciación [genómica] masiva nos permiten, hoy en día, conocer en cuestión de horas todas las mutaciones que hay en un tumor. Mi equipo aisló, al tiempo que dos grupos estadounidenses, el primer oncogen humano en 1982, y durante una época cada año se descubría un oncogen nuevo. Ahora ya se han descubierto todos, ya podemos saber todos los errores que hay en un tumor; lo que no sabemos todavía es cómo funcionan esas mutaciones; es decir, cómo causan el cáncer. Lo sabemos en algunos casos, pero no en otros muchos.

P. ¿Cuántos errores?

R. Por ejemplo, con un agente mutagénico como es el tabaco, que provoca entre otros tipos de tumores el adenocarcinoma de pulmón, hay una media de 30.000 mutaciones por tumor, aunque no todas están contribuyendo a la formación del mismo. Evidentemente, no podemos luchar contra todas estas mutaciones. Habrá que entender cuáles son las más críticas e ir a por ellas. Si luchas contra un ejército, no puedes matar a todos los soldados, lo que intentas es matar al general, vas a por quién toma las decisiones. Hay unos oncogenes que son más críticos que otros y contra esos es para los que hay que buscar inhibidores. En un melanoma causado por el Sol también hay unas 30.000 mutaciones de media; de esos 30.000 genes mutados, ¿cuáles son oncogenes? Solamente una fracción, supongamos que sean 100 o 200. El gran reto del cáncer es que no está causado por una ni dos ni tres mutaciones, sino por decenas. Y aún no conocemos cuáles son clave y cuáles meras operadoras.

P. ¿Por qué hay unos cánceres peores que otros?

R. Es difícil responder. En general, los tumores que tienen un componente hormonal son los menos agresivos y siempre se puede inhibir el componente hormonas: sin componente hormonal, como muchos tumores de mama y próstata, suelen remitir. Pero ¿por qué, en general, es más agresivo el cáncer de páncreas que el de colon? No hay una respuesta clara. Cada caso es distinto. No hay dos tumores iguales.

P. ¿Por las mutaciones?

R. El tumor es un ente que está mutando constantemente. Se estropean los mecanismos de reparación celular. Tenga en cuenta que durante el tiempo que dura esta entrevista, en nuestro organismo se dividen millones de células, sobre todo en la cubierta del intestino y del colon, y en la sangre. Y cada vez que se divide una célula se tiene que copiar un libro de 3.000 millones de letras [el ADN de la célula] con un alfabeto de pocas letras, cuatro fundamentales ¿Cómo se copia eso en un par de horas? En realidad, podría parecer una chapuza impresionante porque no se copia el ADN de principio a fin, sino que se va copiando a trozos, por zonas. Luego esos trozos se van ensamblando hasta conseguir una copia lo más exacta posible, pero en cada proceso de división celular, cada vez que se copia el ADN, se producen errores. Es inevitable. Es como si copiaras a mano un libro y, por mucho que te esmeres, metes una B en lugar de una V, o se te olvida una letra. Y eso en el ADN sería una mutación. Y recordemos que el ADN se copia en un par de horas y en millones de células. Lo que es increíble es que no haya más errores.

P. ¿Y en una célula tumoral?

R. En una célula tumoral, los mecanismos de reparación de errores [de copia] funcionan peor que en las células normales y se acumulan las mutaciones. En realidad, cada tumor son varios tumores. Hay una serie de mutaciones que son comunes a todo tumor, que suponemos que son las mutaciones que participaron en el origen del tumor, pero luego aparecen otras nuevas que hacen que no todas las partes del tumor sean idénticas. Es decir, una célula tumoral empieza a mutar y va generando heterogeneidad. Por eso, sería muy importante hacer distintas biopsias del tumor porque a lo mejor una determinada mutación que sugiere un determinado tratamiento solo está en una parte del tumor, por lo que ese hipotético fármaco solo actuaría contra una parte del tumor, no teniendo ningún efecto sobre el resto. Estas mutaciones secundarias que se van acumulando durante la progresión tumoral hacen que el tratamiento de tumores avanzados sea cada vez más complicado.

P. ¿Y también las terapias se complican?

R. Por supuesto. Le heterogeneidad intratumoral, que es como se conoce este fenómeno, es una de las causas principales, no solo de la falta de respuesta de muchos tumores sino también de las recidivas, pues en la mayoría de los tumores hay ya otras mutaciones que no responden a la terapia inicial y contra las que aún no existen fármacos efectivos. Esto se ha visto en tumores de pulmón contra los que, si bien hay cáncer de pulmón contra el que hay fármacos eficaces, el paciente, al cabo de un año, desarrolla resistencias; es decir, no responde al fármaco porque aparecen mutaciones distintas. Por eso, en el futuro las terapias dirigidas tendrán que combinar varios fármacos. Una opción no exenta de complicaciones por la acumulación de toxicidades. Recordemos que las terapias dirigidas, aunque son mucho menos tóxicas que la quimio, también tienen toxicidad.

P. Hay mutaciones provocadas por agentes externos, como el tabaco, pero ¿hay también mutaciones intrínsecas del organismo? ¿Tiene el cáncer origen genético?

R. Tiene un origen genético somático (el factor hereditario supone solo el 5% de los cánceres: principalmente cáncer de mama y colon). Es una enfermedad que está en nosotros, un proceso que no podemos evitar. Cualquier persona, con la vida más saludable que imagine, puede desarrollar un cáncer dependiendo del tiempo que viva: a los 60 años, la probabilidad es baja, a los 100 la probabilidad es muy alta. Pero si además fumas, o te quemas al sol, o tienes una enfermedad crónica como una cirrosis o una pancreatitis, la probabilidad de tener cáncer es más alta porque tienes más probabilidad de acumular mutaciones.

P. ¿Si tiene su origen en los genes, cabe esperar algún tipo de terapia génica?

R. Es importante distinguir. El cáncer se debe a mutaciones en los genes que ocurren durante la vida. Solo ese 5% que señalé antes se debe a mutaciones genéticas heredadas y en esos casos (no en todos) sí que se podría, en teoría, intentar cambiar la mutación. Pero hay que tener en cuenta que toda edición genética va a causar mutaciones en otras partes del ADN lo que, además de consideraciones éticas, desaconsejaría su uso. En el caso del cáncer hereditario sería más práctico hacer análisis de los embriones y eliminar los que lleven esa mutación, igual que con otras enfermedades hereditarias. Eso no es terapia génica, sino selección artificial. La terapia génica contra el cáncer ya está muy desacreditada salvo casos muy puntuales.

P. ¿Y la medicina molecular?

R. Son las terapias dirigidas o como gusta de llamarse ahora, medicina de precisión. Cuando se suministra un citotóxico (la quimioterapia), no importan las mutaciones que uno tenga: el fundamento científico es que mata a la célula tumoral más eficientemente que a la normal, por lo que hay una ventana terapéutica.

P. ¿Por qué?

R. No se sabe. Es prueba y error. Por ejemplo, taxol inhibe la mitosis, y si inhibes la división celular todas las células se mueren. Pero en las concentraciones farmacológicamente aceptadas, estos agentes afectan más a las células tumorales que a las normales y hay una disminución de la carga tumoral, llegando en algunos casos a poder eliminar el tumor. No es un tratamiento selectivo, no hace falta saber que mutaciones tienes, mientras que en los tratamientos dirigidos sí. El caso más conocido es el del adenocarcinoma de pulmón (un 30% de los tumores de pulmón). Ya se conocen tres tipos de adenocarcinoma de pulmón con una mutación definida y en dos de los casos ya existen inhibidores selectivos; es decir, ya podemos hablar de medicina molecular o medicina de precisión.

P. ¿Con ese tipo de fármacos, solo se ataca a las células que tienen esa mutación?

R. En teoría, sí, pero luego existen efectos secundarios: todos los fármacos tienen toxicidad. Además, hemos de recordar que ya conocemos más de 500 genes que participan en algún tipo de cáncer, y solo tenemos terapias dirigidas contra un número muy pequeño de estos genes mutados.

P. No habrá, entonces, una terapia universal.

R. Claro, porque no hay un cáncer universal. Igual que no hay una enfermedad infecciosa universal y el antibiótico que te funciona contra un estafilococo no te funciona para el virus de la gripe.

P. ¿Y las inmunoterapias?

R. Son una revolución. La cuestión que ha traído de cabeza a muchos científicos es por qué nuestro sistema inmune no reconoce el cáncer y lo elimina, como reconoce una infección. Las células tumorales son suficientemente distintas de las normales como para qué el sistema inmune las reconozca, pero no lo hace. Parece que el origen del problema está en que las células tumorales expresan unas proteínas que desactivan el sistema inmune. Estas proteínas son parte de nuestra fisiología. Recordemos que cuando tienes una infección, el sistema inmune responde, y cuando esa infección desaparece, nuestro sistema inmune se desactiva. Ahora se sabe que las células tumorales utilizan esas proteínas que en condiciones normales le dicen al sistema inmune “desactívate porque ya se ha acabado la infección”. De esta forma consiguen que nuestro sistema inmune no las ataque. Estos descubrimientos han permitido diseñar unos anticuerpos monoclonales que inhiben la expresión de esas proteínas desactivadoras del sistema inmune, lo que permite a nuestro organismo poder atacar los tumores.

P. ¿Impidiendo el camuflaje de las células tumorales?

R. Efectivamente. Estos anticuerpos monoclonales permiten al sistema inmune del paciente de cáncer actuar contra las células tumorales. Estos descubrimientos han representado una auténtica revolución en el tratamiento de ciertos cánceres. El problema es que estos tratamientos solo funcionan en algunos tumores y solo en algunos pacientes. Y mientras no se sepa el porqué, será complicado poder seguir avanzando y mejorar los tratamientos. Además, aún no hay biomarcadores; es decir, si hay cinco pacientes con cáncer de pulmón, un oncólogo no tiene forma de saber a priori quién va a responder a estas terapias y quién no. Y como el coste de cada tratamiento ronda los 60.000 euros al año, estamos ante un problema de salud pública. Este tipo de inmunoterapia está teniendo más impacto en melanoma metastásico y en cáncer de pulmón no microcítico, dos tipos de tumores con índices de supervivencia muy limitados. En importante resaltarla contribución de dos españoles a desarrollo de estas nuevas terapias. En el caso del melanoma, el doctor Antoni Ribas, que trabaja en Los Angeles (California), y en cáncer de pulmón al doctor Luis Paz-Ares, jefe del servicio de Oncología del Hospital 12 de Octubre de Madrid.

P. ¿Qué investiga usted ahora?

R. Trabajamos en dos tipos de tumores iniciados por el oncogén KRAS. Este oncogén es responsable, o al menos contribuye, en uno de cada cuatro tumores humanos; es decir, tiene una incidencia altísima y, sobre todo, en los tumores de peor supervivencia: pulmón y páncreas. Mediante manipulación genética, hacemos que esos tumores se produzcan en ratones, induciendo en ellos mutaciones en KRAS y P53, los oncogenes más frecuentes en estos tipos de cáncer. Estos animales desarrollan en unos meses tumores histológicamente idénticos a los humanos, aunque lógicamente menos complejos, no solo por el menor tiempo en desarrollarse sino por su menor tamaño.

P. ¿Y los curan?

R. Parcialmente y mediante manipulación genética. Desgraciadamente, aún no tenemos fármacos selectivos. De hecho, el oncogén KRAS no es farmacológicamente abordable; es decir, no se sabe cómo hacer un fármaco contra él. Afortunadamente, todas las moléculas responsables de transmitir sus señales oncogénicas son enzimas y, por tanto, farmacológicamente abordables. Ahora el reto está en saber cuáles son importantes y cuáles no. Llevamos 15 años con esta investigación: vamos inhibiendo estas enzimas selectivamente, de forma genética, y vemos si cuando las eliminamos el tumor sigue proliferando o desaparece. Hemos encontrado tres clases de enzimas implicadas en mediar la función de KRAS: unos que al eliminarlos no sucede nada; es decir, que el tumor sigue creciendo; otros que eliminan el tumor, pero producen unos niveles de toxicidad no aceptables y, finalmente, un tercer grupo muy reducido de enzimas que al ser eliminados se reduce o desaparece el tumor y además no se producen efectos tóxicos relevantes. Ahora estamos haciendo combinaciones con estas enzimas con actividad terapéutica para mejorar los resultados antitumorales. El reto que se nos presenta ahora es poder generar inhibidores selectivos contra estas enzimas, una tarea que desgraciadamente no parece excesivamente fácil, pero al menos no imposible.