El desarrollo de los aceleradores de partículas adaptados a la medicina ha puesto al alcance de la comunidad científica una herramienta eficaz en el tratamiento del cáncer. Conocida como radioterapia de hadrones, la aplicación de haces de protones y, sobre todo, de iones pesados de carbono en tumores resistentes, consigue su desintegración y reduce el riesgo de los temidos efectos secundarios de la radioterapia convencional. Los resultados en los ensayos clínicos son prometedores. De momento, solo cinco países cuentan en sus hospitales con estos aceleradores. Sus enormes dimensiones requieren una gran inversión a largo plazo hasta que se consiga reducir su tamaño.

Texto: Mar de Miguel | Periodista científica

La palabra cáncer no es sinónimo de muerte. Aunque según la Organización Mundial de la Salud, esta enfermedad aún es responsable de la pérdida anual de 9,5 millones de vidas humanas, la biomedicina genera innumerables tratamientos que controlan su agresividad. Los avances en quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia ofrecen un horizonte de esperanza para aquellos que la padecen. Hoy, para muchos pacientes, esta dolencia se ha vuelto crónica; para otros, ha desaparecido.

La Sociedad Americana contra el Cáncer distingue 56 tipos de cáncer, de los cuales, según estadísticas mundiales, los de pulmón, mama, próstata y colon presentan una mayor incidencia. Entre los más difíciles de tratar están el de ovario, el de tiroides y la leucemia linfocítica crónica. Pese a los avances, algunos tumores no responden a los tratamientos; en ocasiones por la propia biología de órganos vitales, como el páncreas; otras veces porque se detectan tarde o se localizan en zonas inaccesibles, como el cerebro; o porque producen metástasis. Para ellos, las nuevas técnicas de radioterapia podrían ser su única opción. 

Sin embargo, la radiación todavía es vista con recelo por sus temidos efectos secundarios. La última palabra la tienen los aceleradores de partículas, adaptados a la medicina para revolucionar el panorama de la próxima década. Es lo que se conoce como terapia de hadrones, que a diferencia de la radioterapia convencional (que usa fotones de alta energía producidos por electrones acelerados), se basa en haces de partículas cargadas (protones e iones pesados).

Los tratamientos actuales contra el cáncer son diversos. La cirugía tradicional cuenta con tomografías computarizadas e imágenes de resonancia magnética que localizan un tumor con toda precisión. Durante la operación, el láser se suma al bisturí del cirujano, mientras brazos robóticos guían su pulso hacia puntos exactos de cavidades recónditas. Para que a sus ojos no escape ninguna célula a extirpar, se han desarrollado fármacos que se unen al tejido canceroso y brillan en el quirófano cuando se observan con un endoscopio de fluorescencia. La inyección de OTL38 ofrece imágenes intraoperatorias en el rango del infrarrojo cercano, ejemplo de los sofisticados métodos que se prueban en ensayos clínicos.

La quimioterapia tampoco se queda atrás, apoyada por la inmunoterapia o la terapia génica. Todas ellas son selectivas: apuntan a un tipo concreto de células; bloquean moléculas determinadas; contrarrestan y silencian genes específicos o se diseñan para un único paciente. En paralelo, la radioterapia busca fuentes más penetrantes y a la vez menos dañinas, que respeten los tejidos sanos, pero que bombardeen los tumores en su totalidad. Con la hadronterapia, se pretende depositar una dosis de radiación solo letal para las células tumorales, guiando el haz hacia un punto concreto y solo ese, lo que aumenta la probabilidad de una cura certera, duradera y sin secuelas.

La clave de estas armas está en el nuevo enfoque de la oncología, que se personaliza porque cada cáncer es distinto y cada paciente es un mundo. “Cada persona tiene un cáncer diferente. Se parecen celularmente pero no son iguales a nivel molecular ni mutacional”. Son las palabras de Felipe Calvo, director de la Unidad de Protonterapia de la Clínica Universidad de Navarra, uno de los dos centros de hadrones españoles.

Del acelerador al tumor

La hadronterapia consta de una fuente de protones o de iones pesados (principalmente C6+) que entran en un acelerador lineal de partículas. En esta fase se aceleran de alta a baja energía. En la segunda etapa, protones o iones van a otro acelerador (un ciclotrón o un sincrotrón) donde pasan de baja a alta energía. En el ciclotrón, el campo magnético y el eléctrico son constantes y el movimiento es espiral. En el sincrotrón, cuatro imanes producen trayectorias circulares y un campo eléctrico aumenta su velocidad. La tercera fase focaliza el haz de protones o de iones en el tumor.

El aparato que realiza esto último se conoce como gantry. Puede ser fijo o girar 360º. Su peso ronda las 600 toneladas, por lo que conviene reducirlo. En la actualidad, el equipo de Luca Bottura, jefe del Grupo de Imanes de la Organización Europea para la Investigación Nuclear (CERN) ha ideado un modelo toroidal llamado GaToroid. “El GaToroid es un concepto patentado por el CERN”, expone Frédérick Bordry, director de Aceleradores y Tecnología de esta institución. “Solo existe sobre el papel, pero, si funcionase, podría disminuir el tamaño del gantry a 12 toneladas para protones y a 50 toneladas para iones de carbono”. 

El GaToroid no necesita moverse. Por su sistema de arcos gira el haz que luego se deposita sobre el paciente desde distintos ángulos. “Ahora debemos probar que funciona. Hemos obtenido la patente sin hacer una demostración. Tenemos cinco años para conseguirlo”, añade Bordry.

Destruir la célula cancerosa

La última etapa en radioterapia se produce en el paciente. Antes, se necesitan estudios de imagen para dirigir la dosis. Es un paso crítico. Los órganos del paciente se mueven, como el pulmón. Por ello, las redes neuronales y la inteligencia artificial anticipan su dinámica.

Fotones, protones o iones pesados inducen la muerte de las células tumorales tras romper la doble cadena de ADN. Los tumores poseen células en división que sufren en mayor grado estas roturas porque tienen mucho ADN. Además, a diferencia de las células sanas, las tumorales tienen limitada su capacidad de reparación genómica.

En cuanto a la interacción con los tejidos que atraviesan, los fotones se atenúan exponencialmente al traspasar el cuerpo. Entregan más dosis en la superficie que donde está el tumor, una desventaja compensada irradiando desde varias direcciones, minimizando la dosis en superficie y maximizándola en profundidad.

Los protones llegan al paciente muy acelerados y depositan poca energía al cruzar las primeras células. Luego se ralentizan y alcanzan una densidad de ionización muy alta que se conoce como pico de Bragg, momento en el que liberan su energía. “Con los protones no hay dosis de salida después del tumor, lo que reduce su toxicidad”, destaca Alejandro Mazal, director de Física Médica del Centro de Protonterapia de Quirón Salud, el primero inaugurado en España.

Los iones de carbono frenan más rápido que los protones. Por ello requieren energías enormes de grandes aceleradores. Tienen otra desventaja: liberan energía tras el pico de Bragg, lo que se aprecia como una cola de efecto indeseado para el tejido que alcance. No obstante, su densidad de ionización es superior a la de los protones, lo que le confiere una eficacia biológica mayor para atacar un tumor. “Los protones son importantes por su balística y el carbono por su biología”, plantea Mazal. Protones e iones abren un campo de estudio en la medicina oncológica. Sin embargo, la radioterapia convencional aún evoluciona con los años y se mantiene como herramienta de vanguardia, recalca.

Radioterapia de protones

La Clínica Universidad de Navarra es el segundo centro inaugurado en España que dispone de radioterapia con protones. Desde marzo han tratado a 80 pacientes, pero aún es pronto para hablar de resultados. “Es preciso esperar un mínimo de seis a ocho meses”, indica Felipe Calvo. Dado que los protones son menos tóxicos y más precisos que los fotones, en términos de tolerancia, “tenemos datos excepcionalmente buenos”, destaca.

En Estados Unidos, Nadia Laack, directora del Departamento de Oncología Radiológica de la Clínica Mayo de Rochester, combina distintos tratamientos de radioterapia para pacientes pediátricos y adultos. Trata tumores cerebrales, de tejidos blandos y de hueso con terapia de radionucleidos, radiocirugía estereotáxica, radioterapia de protones y radioterapia de partículas pesadas.

La lista de los efectos adversos que Laack y su equipo superan es interminable. En el cerebro registran un menor riesgo de alteración endocrina, de visión o audición. Para el cáncer de cabeza y cuello se reducen los ingresos hospitalarios, los fármacos intravenosos o las sondas de alimentación. En el tórax disminuyen los problemas cardíacos, pulmonares y las complicaciones postoperatorias tras cirugía y radiación. En cuanto a la secuela más temida, el cáncer provocado por la propia radiación, en comparación con los fotones, “los protones están asociados a una reducción del 50 % en todas las regiones del cuerpo”, asegura Laack.

La era de los iones

Para Nadia Laack, “los datos con iones de carbono son aún más prometedores”. En oncología pediátrica son eficaces en tumores difíciles de tratar o aquellos para los que la cirugía “no es posible sin una morbilidad inaceptable”. Hace más de una década que la Clínica Mayo colabora con Japón, referente mundial en ensayos clínicos con iones.

En los Institutos Nacionales de Ciencia y Tecnología Cuántica y Radiológica de Japón (QST, por sus siglas en inglés) se tratan más de 15 tipos de cáncer con iones de carbono. Desde junio de 1994 y hasta marzo de 2020, por el QST han pasado 12.710 pacientes. El cáncer de próstata es el más tratado (28,8 %), seguido del de cáncer de hueso y tejido blando (0,4 %), cabeza y cuello (9,9 %), pulmón (8,6 %) y páncreas (6 %). La supervivencia depende del tipo de tumor y de la fase del ensayo. De cáncer de próstata, “entre junio de 1995 y julio de 2018, se trataron 3.077 pacientes. Las tasas de supervivencia global a 5 y 10 años fueron del 95,8 % y del 85 % respectivamente”, informa QST.

Científicos de los institutos QST acaban de publicar en la revista Clinical and Translational Radiation Oncology el primer estudio de reirradiación con iones de carbono y quimioterapia para el cáncer recurrente de páncreas. “La irradiación curativa es posible incluso con reirradiación en tumores de cabeza y cuello, huesos y tejidos blandos, cáncer de pulmón, de hígado o de páncreas”, indica Shigeru Yamada, coautor del trabajo. “Recientemente, como ensayo clínico, hemos comenzado la reirradiación para la recurrencia del cáncer de próstata”. Estos investigadores abren la puerta al tratamiento de los cánceres más letales, reirradiando, usando distintas dosis de carbono, oxígeno y helio y apoyándose en la quimioterapia.

En los institutos QST, otras líneas de investigación se centran en la fuerte activación de la inmunoterapia a través de irradiación con iones para controlar el desarrollo de metástasis. Por otro lado, desde 2017, desarrollan un bisturí cuántico “con el objetivo de miniaturizar la instalación de radioterapia de iones pesados y maximizar el efecto terapéutico. El tamaño del dispositivo original es el de un campo de fútbol. El tamaño de la tercera generación es ya de un tercio”, ha avanzado Yamada.

Una docena de centros en el mundo

Veinte países concentran los 97 centros de protonterapia que existen en el mundo. España cuenta con dos en Madrid: Quirón Salud (inaugurado en 2019) y la Clínica Universidad de Navarra (2020). De iones solo existen 12 centros: seis en Japón, dos en China, dos en Alemania, uno en Italia y uno en Austria. Otros seis están en construcción, sumándose Francia, Taiwán y Corea del Sur.

Destaca la ausencia de Estados Unidos. El país que descubrió la radioterapia de iones en 1975 no posee ninguna instalación. “La razón principal por la que no hay un centro de iones en Estados Unidos es el costo”, afirma Nadia Laack. La revista estadounidense Wired menciona la falta de fondos federales y Laack desvela un motivo adicional: su particular sistema de salud. “Una razón secundaria es la complejidad de nuestro sistema de reembolso”.

Las instalaciones de iones son enormes y requieren una gran inversión para su construcción, el personal y para establecer los modelos de reembolso. El único proyecto norteamericano es el de la Clínica Mayo, que planea edificar un centro en Jacksonville, Florida y pretende acabarlo en 2025. “La planificación continúa según lo programado a pesar de las dificultades causadas por las restricciones de viaje durante la pandemia”, explica Laack. Su equipo quiere comenzar los tratamientos de iones de carbono en 2027.

En España, Mevion Medical quiere construir un centro de protones en Córdoba. Además, el Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (Ciemat) y el CERN colaboran para desarrollar aceleradores de iones de carbono. La idea es traer a nuestro país esta tecnología, confirma José Manuel Pérez, director del Departamento de Tecnología del Ciemat.

El proceso es complejo, largo y necesita que se involucren distintas instituciones. “España necesita un centro de iones y de protones necesita más. El Ciemat está haciendo un esfuerzo por preparar la tecnología necesaria para que esté disponible en caso de que la comunidad clínica y las instituciones estén de acuerdo con ello”, asevera Pérez. El Ciemat quiere simplificar el sistema de aceleración y abaratar los costes para hacerlo clínicamente viable.

Estrictas normas de seguridad

Quirón Salud y la Clínica Universidad de Navarra han creado sus propios procedimientos de seguridad radiológica para sus instalaciones. La primera tiene un sincrociclotrón y la segunda un sincrotrón, dos aceleradores diferentes con mecanismos de seguridad particulares. El CSN revisa las acciones de ambos centros para que cumplan la ley vigente y hay normas comunes para los dos.

En sus salas hay señalizaciones acústicas y luminosas, control de accesos, detectores de neutrones y de fotones, botones de emergencia para interrumpir el haz o circuitos que completar antes de salir de cada habitáculo. “De cara al paciente, cuando el haz incide en el tejido, se generan isótopos que tienen un periodo de vida muy corto y que en poco tiempo dejan de ser radiactivos. El uso del dosímetro es obligatorio y hay dos: uno para detectar fotones y otro para detectar neutrones”, explica la doctora Verónica Morán, especialista del Servicio de Radiofísica y Protección radiológica de la Clínica Universidad de Navarra.