La pandemia actual nos recuerda que la aparición y difusión de nuevos virus se produce de forma regular desde siempre. Antes que apareciera el SARS-CoV-2, causante de la covid-19, lo hicieron en las últimas décadas los del sida, el SARS, el MERS, el ébola, el de la gripe aviar y el zika, entre los que infectan a humanos. Su capacidad de reproducción y la frecuencia de sus mutaciones dificultan la batalla que libra nuestro sistema inmune contra ellos. Aunque tras la aparición del sida se desarrollaron los primeros antivíricos, la mejor forma de luchar contra estos patógenos, a los que ni siquiera se incluye entre los seres vivos, son las vacunas: mecanismos que estimulan el sistema inmune para reconocer y eliminar cada tipo de virus. En apenas unos meses la ciencia ha sido capaz de desarrollar diferentes vacunas eficaces con el causante de la covid-19, algunas utilizando mecanismos novedosos, que abren la puerta a futuras aplicaciones para los virus del mañana.

Texto: Pura C. Roy | Periodista científica

P erseguir la inmunidad contra las enfermedades originadas por diferentes patógenos no es nuevo. Las vacunas han sido unas grandes aliadas para luchar contra ellas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), una vacuna es un preparado cuyo fin es generar inmunidad contra una enfermedad estimulando la producción de anticuerpos. Gracias a las vacunas, además de erradicar la viruela, se ha podido controlar otras como la rabia, el cólera, el tétanos, la difteria, la peste, la tuberculosis, el tifus, la poliomielitis, el sarampión, las paperas, la rubéola, la meningitis, la hepatitis A y B y la gripe. También hay vacunas contra tóxicos, como venenos de serpiente, o para alérgenos como el polen. Solo la del sarampión salvó 23 millones de vidas entre 2000 y 2018.

La búsqueda de nuevas vacunas no siempre es una historia de éxito. Es el caso de la malaria, por ejemplo, que, a pesar de que hace 140 años que se descubrió su relación con el parásito Plasmodium, aún no hay una vacuna definitiva contra ella. En 2015 la Agencia Europea de Medicamentos aprobó el uso de la vacuna RTS,S para combatir la infección en niños en África, pero su uso todavía se limita a proyectos piloto en algunos países. El ciclo de vida del Plasmodium dificulta encontrar un blanco específico para la vacuna. Esto se debe a que el parásito infecta los glóbulos rojos de la sangre humana y eso lo hace menos detectable para el sistema inmunitario.

Otro ejemplo es el del VIH, causante del sida, contra el que cuatro décadas de investigación no ha dado aún fruto. Desde el punto de vista científico, el sida y la covid-19 son pandemias, pero muy diferentes. El virus del sida tiene gran facilidad de mutación, mucho mayor que la del SARS-CoV-2. La forma de transmisión también cambia: la covid19 se transmite por el aire, de ahí su alta capacidad de contagio, y el VIH lo hace por vía sexual, sanguínea o perinatal. Se apunta a la variabilidad de la estructura del VIH como principal dificultad para el desarrollo de una vacuna, y a los mecanismos de escape que le permiten ocultarse, creando una especie de escudo muy eficaz. Esto es algo que no pueden hacer los virus respiratorios como el del coronavirus, de ahí que sea más sencillo conocer cómo atacan. Actualmente los tratamientos controlan la enfermedad del VIH hasta el punto de que su contenido en sangre y fluidos se hace indetectable, lo que impide su transmisión a otras personas.

Según un estudio de la Universidad de Oxford, la disminución del tiempo necesario para desarrollar una vacuna se puede atribuir a los avances tecnológicos del último siglo. Por ejemplo, las técnicas de cultivo de bacterias en el laboratorio permitieron la creación de vacunas contra la difteria y el tétanos a principios del siglo XX. Igualmente, avances en el cultivo de virus en el laboratorio hicieron posibles las vacunas contra la poliomielitis, el sarampión, la rubéola y la viruela en la década de 1950 y, recientemente, descubrimientos en biología molecular y química han propiciado las vacunas contra la hepatitis B, la gripe, la neumonía y la meningitis.

La era de las vacunas la inició el médico Edward Jenner a finales del XVIII. El británico observó que las personas que ordeñaban vacas y contraían la viruela bovina estaban protegidas contra la viruela humana. En 1796 inoculó a un niño de ocho años fluido de las pústulas de viruela bovina y cuando, posteriormente, le inyectó el virus de la viruela humana el niño ni se contagió ni tuvo síntomas. Ya en el siglo XIX, el médico francés Louis Pasteur desarrolló la segunda generación de vacunas, entre otras contra el cólera y contra la rabia, e introdujo el término vacuna en honor a los experimentos con las vacas de Jenner. La mayor parte de las vacunas desarrolladas hasta hace 50 años utilizaban los microorganismos muertos o atenuados, o algunas partes de su estructura o de sus derivados. Pero en los últimos años los científicos han sido capaces de encontrar otros mecanismos.

La biología molecular ha permitido desarrollar vacunas generadas en laboratorio. Así, para acabar con el último brote de Ébola en la República Democrática del Congo fue fundamental la administración de una vacuna experimental recombinante. La única vacuna que ha demostrado cierta eficacia frente al VIH es, precisamente, la de un virus recombinante que se genera a partir de una proteína de la envoltura del virus. Sin embargo, mientras las vacunas tradicionales activan el sistema inmunitario gracias al patógeno (o una parte de él) que causa el propio mal contra el que se lucha, las vacunas recombinantes se crean a la carta en el laboratorio, generando nuevos microorganismos que no producen la infección. Como solo se introduce un fragmento del patógeno, jamás puede causar la enfermedad que trata. La primera vacuna humana producida gracias a este método fue contra la hepatitis B, comercializada en 1986, y demostró la misma efectividad que su versión tradicional: más del 95 % de las personas sanas vacunadas quedan inmunizadas. Por esto, y por su seguridad, las vacunas recombinantes son las que se plantean contra enfermedades para las que no hay cura y que hasta ahora han resistido a las vacunas tradicionales.

Vacunas de ARNmensajero

El último gran salto tecnológico comenzó a gestarse en los años 90. Consiste en introducir en el organismo las instrucciones, en forma de ARN mensajero (ARNm), para que sea el propio cuerpo el que fabrique su vacuna, el antígeno que estimula la respuesta inmune. Esta técnica es tan manejable y versátil que permite crear una vacuna en muy poco tiempo, como han demostrado las compañías Moderna y BioNTech/Pfizer contra la covid-19. 

Encontrar una vacuna para la pandemia actual se convirtió en un asunto prioritario. El gran esfuerzo realizado ha llevado a mucha gente a preguntarse por qué no ha pasado esto con la malaria o el sida. En menos de un año hemos visto el desarrollo de vacunas con una aceleración sorprendente gracias a la unión de apoyos públicos y privados y a los múltiples laboratorios que se han puesto a desarrollarlas, además de las ingentes cantidades de dinero.

Tras más de 2,5 millones de víctimas mortales y más de 100 millones de contagios, el mundo está sumergido en una campaña sin precedentes para vacunar al grueso de la población mundial lo antes posible y contener así la propagación del virus. Entre las decenas de vacunas desarrolladas o en desarrollo encontramos diferentes mecanismos, pero las primeras que consiguieron su aprobación estaban basadas en la tecnología del ARNm, que se venía desarrollando desde hacía décadas y con ensayos preclínicos y clínicos. Hasta ahora habían demostrado que generaban una potente respuesta protectora en ensayos con modelos animales contra infecciones por ébola, zika, gripe e incluso bacterias, como el Streptococcus. 2021 comenzaba con la primera vacuna contra la covid-19 aprobada en Europa, la desarrollada por Pfizer-BioNtech con la tecnología ARNm. El nombre técnico de la vacuna es BNT162b2 y el comercial, Comirnaty. Israel utilizó esta vacuna para inmunizar a 1,2 millones de personas, y ha confirmado una protección del 94 % en casos sintomáticos, a los siete días de la inoculación de la segunda dosis. La investigación israelí llevada a cabo entre el 20 de diciembre y el 1 de febrero viene a constatar también la efectividad frente a la variante británica del virus, que afectaba entonces al 80 % de los casos.

La vacuna de ARNm de Pfizer se basa en el genoma del coronavirus, en concreto en el gen que codifica para la proteína S (la glicoproteína de la envoltura del virus, que actúa como la llave que se une al receptor de la célula). Pero esa molécula no es un trozo del ARN del virus sin más: esa secuencia se ha modificado para aumentar su estabilidad y facilitar que la célula sea capaz de leerla, traducirla y sintetizar la proteína viral. La estadounidense Moderna se basa en la misma tecnología del ARNm, presenta una eficacia del 94,5 % y también requiere de dos dosis, como la de Pfizer, espaciadas en 28 días. Esta vacuna se mantiene estable entre 2 °C y 8 °C, la temperatura de un refrigerador doméstico durante 30 días y hasta seis meses si se mantiene a –20 °C, mientras que la de Pfizer necesita conservarse a 70 grados bajo cero. Es un avance importante y permitiría una distribución más simple y una mayor flexibilidad para facilitar la vacunación a mayor escala, ya que la necesidad de ultracongelación imposibilita o dificulta su distribución a los países el tercer mundo.

El ARN es una molécula muy inestable y por eso requiere condiciones de mantenimiento extremas. Sin embargo, esta tecnología también tiene ventajas. Es relativamente más barata que otro tipo de vacunas y, sobre todo, permite diseñar una vacuna nueva en un tiempo récord. Una vez que se conoce el genoma del patógeno, en unas semanas se pueden producir los primeros prototipos vacunales. Por eso es una excelente herramienta cuando aparece un patógeno nuevo para el que se necesita una vacuna con urgencia, como en esta pandemia. Además, el proceso de fabricación no requiere emplear sustancias químicas tóxicas, ni cultivos celulares que se pueden contaminar con otros virus o microorganismos. Su fabricación es rápida y fácil y requiere de poca manipulación, con lo que se minimiza el riesgo de posibles contaminantes. El ARNm no se integra en el ADN, por eso, las vacunas ARNm se consideran potencialmente muy seguras.

AstraZeneca la tercera de las vacunas para el covid-19 aprobada en Europa tiene la ventaja frente a las anteriores de que puede conservarse a temperaturas de entre 2 ºC y 8 ºC. Esto permite que su distribución sea más fácil. Su desarrollo ha optado por otra vía, ya que utiliza como vector otro virus manipulado que desencadena una reacción en nuestras células dándoles instrucciones: que se trata de un adenovirus que produce resfriados en los chimpancés. Este tipo de vacunas enseñan a nuestras células a producir una proteína presente en la superficie del SARS-CoV-2 (la proteína spike), lo que desencadena una respuesta inmunitaria dentro del organismo.

Según la OMS, la vacuna de AstraZeneca, cuyo nombre técnico es AZD1222, tiene una efectividad del 63,09 % contra la infección sintomática del coronavirus. Sin embargo, parece que una distancia más amplia entre dosis aumenta la efectividad de la misma y permite inyectar dosis más bajas. Así, los últimos estudios anuncian una efectividad de hasta el 90 %. El principal problema es que los ensayos de la vacuna no han incluido suficiente número de pacientes mayores de 55 años, por lo que muchos países han decidido utilizar esta vacuna solo en personas más jóvenes.

Janssen, CureVac y Novavax

En los próximos meses habrá disponibles al menos tres nuevas vacunas en la Unión Europea. Dos de ellas se están ensayando y fabricando en hospitales y laboratorios españoles. Cada una usa una tecnología diferente y la primera en llegar solo necesita una dosis. Se trata de la creada por la compañía belga Janssen (cuya matriz es la multinacional Johnson & Johnson). La Ad26.COV2-S aguanta tres meses a temperaturas de un frigorífico convencional, sin necesidad de congelarla, y dos años bajo cero. En cuanto a su eficacia, los resultados más recientes del ensayo de única dosis muestran un porcentaje del 66 %, que se eleva al 85 % a la hora de evitar un curso agravado de la enfermedad. La primera cifra se ve rebajada porque la prueba incluye a varios miles de sudafricanos. Todo indica que la variante del coronavirus dominante en Sudáfrica es más resistente a la vacuna. Una última ventaja de la Ad26.COV2-S, al menos para los españoles, es que buena parte de las vacunas se harán en la farmacéutica catalana Reig Jofre. La vacuna de Janssen, al igual que la de AstraZeneca, es de tipo vector viral.

Novavax es una vacuna a base de proteínas que contiene partículas de la llamada spike, que se encuentra en la superficie del SARS-CoV-2. Estas proteínas contienen un adyuvante, una sustancia que ayuda a fortalecer la respuesta inmunitaria de la vacuna. Según datos de un ensayo en curso en Reino Unido, la doble dosis de esta vacuna tendría una eficacia del 89 % en una muestra donde ya la mitad de los infectados lo estaban de la variante británica del virus. Sin embargo, en otro experimento paralelo en Sudáfrica el porcentaje de eficacia bajó hasta el 60 %, confirmando la peligrosidad de la mutación aparecida en ese país.

Ya para después del verano debería llegar una nueva vacuna. Se trata de la creada por CureVac, una empresa alemana de biotecnogía. Al igual que las vacunas desarrolladas por Pfizer y Moderna, utiliza la técnica de ARNm. Se administra en dos dosis, como la mayoría, y presenta evidencias de que es capaz de generar una respuesta inmune eficaz contra el coronavirus, pero aún no se conoce su grado de eficiencia exacto.

Sputnik V

La rusa Sputnik V, ya distribuida de forma masiva en muchos países y a la espera de que la Agencia del Medicamento Europeo (EMA) la autorice para su uso en la UE, está también desarrollada a partir de un adenovirus. La diferencia con la de AstraZeneca es que, aunque usan el mismo método, la vacuna rusa recurre a dos tipos distintos de adenovirus humanos para la primera y segunda dosis, en lugar del virus de chimpancé de AstraZeneca. Esto podría suponer una mayor fiabilidad de la vacuna, al depender únicamente de adenovirus propios del ser humano además de menores efectos secundarios. La vacuna rusa habría demostrado una efectividad del 91,6 %.

Vacunas españolas

Distintos grupos de trabajo en España también están desarrollando otras vacunas contra el causante de esta pandemia. El de Mariano Esteban, en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) se ha centrado en la utilización de un virus muy atenuado, que tiene una cubierta membranosa alrededor de una estructura proteica y en su interior lleva una molécula de ADN mayor que la del adenovirus. En esta molécula va incrustado también el fragmento que produce la proteína S del coronavirus. Como vehículo se usa el virus vaccinia, empleado en la vacunación contra la viruela. Para Esteban, el diseño de su futura vacuna puede posibilitar que la respuesta inmunitaria en las personas sea mucho más amplia y duradera.

Otra contribución española es la propuesta de Vicente Larraga, quien confía en que su vacuna pueda estar lista para finales de año. Para el investigador del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC), su prototipo de vacuna sintética a partir de ADN puede conllevar dos ventajas: la conservación a temperatura ambiente y que, al ser una vacuna de ADN sintética, puede rehacerse rápidamente para adaptarla a variantes del virus que sean más resistentes. Además de poder llegar a los países pobres, ser más estables y seguras y se pueden clonar y fabricar de forma fácil y sencilla.

La Comisión Europea cree que a principios de 2022 el continente estará en posición de fabricar entre 2.000 y 3.000 millones de dosis anuales, dirigidas a los ciudadanos europeos y al resto del mundo, y con capacidad de reacción ante las nuevas variantes. Sin embargo, los tropiezos del comienzo de la vacunación han mostrado la debilidad de la industria europea para conseguir producir las cantidades demandadas.

La mal llamada gripe española mató entre 1918 y 1920 a más de 40 millones de personas en todo el mundo y es considerada la más devastadora de la historia. Un siglo después aún desconocemos su origen, aunque ahora sabemos que fue causado por un brote de influenza virus A, del subtipo H1N1. En el verano de 1920 el virus desapareció tal y como había llegado, pero generalizó como protección el uso de mascarillas y la limpieza de manos, como en nuestros días. Del SARS-CoV-2 tampoco estamos seguros aún de su origen, pero esta vez conocemos su composición genética y por tanto tenemos armas para derrotarlo.