El auge de la medicina nuclear en el diagnóstico y tratamiento del cáncer ha hecho aumentar la demanda de radioisótopos. Estos elementos son obtenidos de forma artificial en reactores nucleares o en ciclotrones. Sólo 25 reactores en todo el mundo, como los de Canadá o Países Bajos, se destinan a la producción de isótopos con fines médicos, mientras que unos 1.300 ciclotrones, según datos del Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA), operan en más de 100 países. Los expertos prevén que las posibilidades de la medicina nuclear seguirán en aumento en el futuro y que garantizar la seguridad de suministro de radioisótopos será indispensable para su evolución.

Texto: Noemí Trabanco | periodista de ciencia 

La medicina nuclear debe su nombre a la utilización de isótopos radiactivos o radionúclidos para el diagnóstico y tratamiento de diversas patologías, especialmente del cáncer. Los radioisótopos son formas inestables de elementos químicos que, para llegar a una forma más estable del átomo, emiten radiación. En medicina normalmente van unidos a determinadas moléculas, conformando así los radiofármacos. Uno de los usos más generalizados en medicina es en el diagnóstico por imagen a partir de esa radiación emitida. La unión del radiofármaco a moléculas específicas de la patología permite a los profesionales médicos detectar las regiones afectadas. En otros casos, estos radiofármacos pueden servir, por ejemplo, para eliminar células tumorales, como es el caso de la teragnosis. Estas pequeñas dosis de radiactividad son prácticamente inocuas para los pacientes y apenas causan efectos secundarios. 

Dependiendo del radionúclido, estos pueden emitir diferentes tipos de radiación: alfa, beta o gamma. Las radiaciones alfa y beta son muy potentes y no recorren mucha distancia, por lo que son principalmente utilizadas en tratamiento de pacientes, para dañar y matar células tumorales. La radiación gamma alcanza mayor distancia y es utilizada para diagnóstico por imagen. Estas imágenes se obtienen por tomografía computarizada o TAC o mediante técnicas más novedosas como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de un solo fotón (SPECT). En los últimos años los procedimientos de medicina nuclear se han incrementado, especialmente debido a los avances en teragnosis en casos de cáncer avanzado, lo que supone también un aumento de la demanda de radioisótopos con fines médicos. 

Radioisótopos en medicina nuclear 

“En medicina nuclear el 85 % de nuestra actividad es el diagnóstico por imagen, aunque con el auge de la teragnosis esto va a cambiar y habrá un mayor peso de la parte de tratamiento. En ambos casos necesitamos radiofármacos, con diferentes tipos de isótopos radiactivos”, explica el doctor Diego Becerra, jefe de Medicina Nuclear del Hospital Clínico San Cecilio (Granada) y presidente de la Sociedad Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecular (SEMNIM). “El principal campo de nuestro servicio es el oncológico, pero también tiene una gran importancia en cardiología, para la valoración del infarto de miocardio o la angina de pecho; en nefrología, para la valoración de la función renal; o en neurología, para la función cognitiva. Especialmente en este último caso se va a producir un salto al estilo de la teragnosis, ya que van a aparecer alternativas terapeúticas”, explica Becerra. “Y también se utiliza en patología benigna, como en traumatismos o degeneración articular, entre otras. Las aplicaciones son muchísimas”. Otros radiofármacos basados en el bombardeo de partículas en los tejidos diana son los utilizados para el tratamiento del dolor óseo en etapas tardías de metástasis del tumor en el hueso, conocidos como agentes paliativos de dicho dolor, así como fármacos radiactivos utilizados para tratar el dolor en articulaciones, causado por enfermedades inflamatorias, conocido como radiosinovectomía. 

El crecimiento de estas aplicaciones es ya patente en las unidades de medicina nuclear, donde los profesionales están sufriendo la sobrecarga de los servicios. Los hospitales españoles se han ido preparando, en parte, para este crecimiento. Casi todos cuentan con equipos PET. “Gracias al Plan INVEAT se ha producido una renovación importantísima de los equipos, pasando a tener equipos PET digitales de primera”, explica Diego Becerra. “Aun así, nuestros servicios no están dimensionados para la actividad que ya existe y la que se prevé. La aparición de nuevos radiofármacos permitirá ampliar la aplicabilidad de los distintos procedimientos diagnósticos y terapéuticos. Las exploraciones de medicina nuclear se están situando a la cabeza a la hora de tomar decisiones sobre los pacientes, mientras que antes era más frecuente que se dejasen para casos más avanzados, en los que se habían agotado otras opciones”. Esto supondrá, por tanto, un aumento de la demanda de radionúclidos como el flúor-18, uno de los más utilizados en imagen PET.

Según el Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA), actualmente se producen unos 35 radioisótopos distintos con fines médicos. El más utilizado a nivel mundial es el molibdeno-99 (Mo-99) que, a su vez, permite la obtención de tecnecio-99m (Tc-99m), necesario en gammagrafía convencional. El OIEA calcula que este isótopo se utiliza en unos 50 millones de procedimientos al año en todo el mundo. El yodo-131 es otro de los isótopos ampliamente utilizados, tanto para diagnóstico como para tratamiento, en casos de cáncer de glándula tiroides, seguido de otros, como el lutecio-177 (Lu-177), utilizado en teragnosis para el tratamiento de tumores neuroendocrinos y del cáncer de próstata. En España este último está a la espera de ser aprobado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Tras su aprobación, se prevé que un gran número de pacientes puedan beneficiarse de esta terapia y, por tanto, un aumento de la demanda de este radioisótopo. 

Producción de radionúclidos

Los isótopos radiactivos pueden producirse en dos tipos de infraestructuras: ciclotrones o reactores nucleares, mediante captura de neutrones o fisión. En la captura de neutrones el núcleo del elemento absorbe un neutrón, creándose así el isótopo radiactivo. En el caso de la fisión, la ventaja es que se pueden obtener muchos isótopos diferentes y, con un procesamiento adecuando, pueden obtenerse actividades específicas más altas. Un ejemplo de radioisótopo producido en reactores es el Mo-99, que tiene una vida útil relativamente larga. A partir de este, el Tc-99m puede ser producido en los propios hospitales en lo que se denominan generadores Mo-99/Tc-99m, que contienen el molibdeno. “En función de la actividad que tenga el servicio de medicina nuclear pueden llegar uno o dos generadores a la semana y nosotros vamos produciendo el tecnecio mediante un proceso de dilución”, explica Diego Becerra. 

Por su parte, los ciclotrones son aceleradores de partículas cargadas, generalmente iones de hidrógeno (es decir, protones) que chocan con el material utilizado como blanco y producen un nuevo elemento con propiedades radiactivas, que se utiliza en la obtención de radiofármacos para imagen PET. Estos isótopos tienen una vida media mucho más corta, lo que facilita la gestión de residuos radiactivos de los servicios, pero también supone que deban dispensarse al paciente en poco tiempo desde su producción. Por ello, contar con ciclotrones en los propios centros facilita el acceso a radionúclidos de las unidades de radiofarmacia. El galio-68, utilizado en teragnosis como trazador para diagnóstico por imagen, el flúor-18 y el yodo-123 son algunos de esos isótopos producidos en ciclotrón. En Europa “cuanto más al norte nos vamos, más común es que exista producción propia en los hospitales. Por esto, en algunos países europeos tienen acceso a radionúclidos a los que nosotros no tenemos porque son capaces de producirlos ellos mismos”, señala Diego Becerra. Cuando los radionúclidos no se producen en el mismo lugar en el que se utilizan han de transportarse con mucha rapidez, debido a su corta vida útil. “Esto implica una logística muy precisa”, añade  Becerra. “En España ahora mismo solo existen ciclotrones en tres hospitales: la Clínica Universitaria de Navarra, Marqués de Valdecilla en Santander y el Infanta Cristina de Badajoz”, indica el doctor Iván Peñuelas, director de la Unidad de Radiofarmacia y de la Unidad de Investigación en Imagen Molecular Traslacional de la Clínica de la Universidad de Navarra. “Tener un ciclotrón propio o un generador de galio-68, nos ofrece cierta independencia con respecto a los productores comerciales. En este momento tampoco existen demasiados ciclotrones comerciales en España, pero la disponibilidad y la variedad de radiofármacos emisores de positrones, ha aumentado bastante a lo largo del tiempo”, explica Peñuela. “Es cierto que nos harían falta más ciclotrones, dado que el incremento del número de cámaras PET en nuestro país ha sido muy importante en los últimos años y hay un riesgo de que no podamos llegar a los pacientes porque no existan ciclotrones y laboratorios suficientes para sintetizar los radiofármacos PET necesarios. No obstante, esto requiere de una gran inversión, ya que los laboratorios son extremadamente complejos y se necesita personal especializado, dado que no existen muchos radiofarmacéuticos en este momento en nuestro país”, añade.

Debido al auge de la medicina nuclear y la aparición de nuevas aplicaciones, diversas empresas farmacéuticas han creado líneas específicas para terapia con radioligandos. Una de esas empresas es Novartis, a través de la división ‘Advanced Acelerated Applications’, con la que ha desarrollado, entre otros, tratamientos utilizados para el cáncer de próstata metastásico y para tumores neuroendocrinos, denominados Pluvicto y Lutathera, respectivamente. “Los isótopos que utilizamos en nuestros radiofármacos se producen principalmente en Canadá, que cuenta con uno de los mayores reactores del mundo, y Países Bajos y posteriormente se envían a las instalaciones de Novartis, donde se unen a los ligandos específicos. Esos radiofármacos se someten a un control de calidad para garantizar su pureza y eficacia y, una vez comprobado, se prepara la dosis para la terapia dirigida, en forma de solución líquida para infusión en el paciente”, explican fuentes de la compañía en España. “Las dosis pasan por otra prueba de calidad antes de ser envasadas en contenedores especiales de plomo para su transporte a los centros de tratamiento, donde han de ser utilizadas en pocos días desde su fabricación”, añade. Entre sus centros de producción en diferentes países, la empresa cuenta con uno en La Almunia de Doña Godina (Zaragoza) y tienen previsto abrir una nueva planta en Salamanca. “Somos una de las farmacéuticas pioneras en el avance de este campo clínico y en impulsar la producción de medicina nuclear en España, como centro abastecedor para Europa y otras partes del mundo”, declaran. 

Problemas de suministro 

El OIEA estima que unos 25 de los 40 reactores de investigación que hay en el mundo están produciendo activamente radioisótopos con fines médicos. Generalmente esos radionúclidos son utilizados en el mercado del propio país. “Solo un pequeño número de países exporta a nivel regional o mundial y un número aún más reducido lo hace en grandes cantidades”, explican desde el OIEA.  

En cuanto a las necesidades de molibdeno de uso clínico, en Europa existen dos reactores de investigación de alta potencia: el HFR de Países Bajos y el BR2 en Bélgica, que son los primeros en abastecer de este compuesto a nivel mundial, junto con el Safari 1 de Sudáfrica y el OPAL de Australia. También Polonia y República Checa son productores en Europa. El problema de los reactores europeos es que la mayoría son viejos. “En 2022 estuvimos un mes sin suministro de molibdeno. Supuso un gran parón en los servicios a nivel global. Uno de los reactores tenía una parada programada y el que iba a compensar ese parón, se estropeó. El año anterior también hubo otro parón, aunque más corto”, dice Diego Becerra. Con las nuevas aplicaciones de la teragnosis, los profesionales también esperan un aumento importante de la demanda de Lu-177. “En este momento no hay problemas de disponibilidad, pero a medio plazo podríamos encontrarnos en una situación de carencia, aunque es pronto para prever esto”, explica Iván Peñuelas. “Hay dos vías de obtener Lu-177: a partir de iterbio-176 o del lutecio-176. La más común es la segunda, ya que el iterbio es un isótopo bastante raro del que sí hay problemas de disponibilidad, aunque de la segunda forma se produce una actividad específica menor”, añade. 

Países Bajos ha aprobado recientemente la construcción de un nuevo reactor, previsto para echar a andar en 2026, cuya misión principal será la producción de radioisótopos. Desde el OIEA expresan que no es necesario que existan reactores de investigación en cada país, pero sí que se necesita capacidad de respaldo para garantizar el suministro. Otros países también están considerando la posibilidad de construir nuevos reactores. En España, en abril de este año se dio a conocer que las empresas energéticas propietarias de las centrales nucleares de Almaraz y Trillo, junto con la empresa de origen francés Framatome, habían comenzado un proyecto para evaluar la viabilidad de producir Lu-177 en la de Trillo. Según fuentes de la central, a día de hoy se siguen realizando pruebas, aunque no existen aún resultados concluyentes sobre la viabilidad del proyecto.

El interés de los países en la utilización de la energía nuclear para estos fines es una realidad, debido precisamente a los avances de la medicina nuclear, lo que abre un debate sobre la necesidad de crear nuevos reactores nucleares o de dar nuevos usos a los ya existentes. “Desde el OIEA apoyamos a los estados miembros en los esfuerzos por aprovechar las aplicaciones pacíficas de la energía nuclear, entre los que está la producción de radioisótopos con fines médicos, mediante publicaciones de orientación, la organización de reuniones técnicas y de proyectos de investigación colaborativos”, aclaran desde el organismo. Está claro que la medicina nuclear tiene un peso cada vez más importante en el manejo de casos clínicos en múltiples patologías y se espera que esto siga aumentando en los próximos años, por lo que la capacidad de los países para producir radioisótopos de uso clínico será una ventaja en el desarrollo de esta medicina del futuro.