Durante décadas, Katalin Karikó trabajó sobre una molécula que buena parte de la comunidad científica consideraba demasiado frágil, inestable e inflamatoria para convertirse en una herramienta terapéutica. Su empeño por comprender y modificar el ARN mensajero acabaría proporcionando una de las claves científicas que hicieron posibles las vacunas de ARNm frente a la covid-19. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2023 reconoció una trayectoria que ilustra, quizá como pocas, cómo una investigación básica, sostenida durante años, puede acabar sustentando una transformación médica de alcance mundial.

Katalin Karikó nació el 17 de enero de 1955 en Szolnok (Hungría) y creció en Kisújszállás, una pequeña localidad de la Gran Llanura húngara. Su infancia transcurrió lejos de los ambientes académicos, en una casa de adobe sin agua corriente. Su padre era carnicero y su madre trabajaba como contable. Su interés por las ciencias naturales apareció pronto y encontró estímulo en sus profesores. Estudió Biología en la Universidad de Szeged, donde se licenció en 1978 y obtuvo el doctorado en Bioquímica en 1982. Posteriormente se incorporó al Centro de Investigación Biológica de Szeged, perteneciente a la Academia Húngara de Ciencias. Allí comenzó a investigar los mecanismos mediados por ácido ribonucleico o ARN, un territorio científico que determinaría el resto de su carrera. Entre las distintas clases de ARN se encuentra el ARN mensajero (ARNm), molécula que transporta temporalmente la información genética necesaria para que los ribosomas de la célula sinteticen una determinada proteína. Esa condición de mensajero transitorio encerraba una posibilidad extraordinaria: si fuera posible introducir en el organismo un ARNm diseñado en el laboratorio, podrían proporcionarse a las células instrucciones para fabricar durante un tiempo limitado una proteína de interés. La idea era conceptualmente sencilla. Convertirla en medicina resultaría extraordinariamente difícil.

Empezar de nuevo

En 1985, la pérdida de financiación del grupo de investigación en el que trabajaba puso fin a la etapa húngara de Karikó. Decidió emigrar a Estados Unidos junto con su marido, Béla Francia, y su hija Zsuzsanna, entonces de dos años y futura campeona olímpica de remo. La familia llegó con escasos recursos. Debido a las restricciones cambiarias existentes en la Hungría comunista, trasladaron parte de sus ahorros —algo más de mil dólares— ocultos en el osito de peluche de la niña. La anécdota adquirió carácter casi simbólico en los relatos posteriores sobre una carrera marcada por la precariedad, los reinicios y una singular resistencia frente al fracaso.

Karikó comenzó a trabajar en la Universidad de Temple (Filadelfia) y en 1989 se incorporó a la Universidad de Pensilvania. Allí consagraría más de dos décadas a investigar el ARNm transcrito in vitro como posible plataforma terapéutica. El objetivo no consistía en alterar de manera permanente el material genético de las células, sino en transmitirles una instrucción molecular transitoria. Una vez leído el mensaje y fabricada la proteína correspondiente, el ARNm se degrada mediante los mecanismos celulares habituales. Precisamente, esa naturaleza efímera era una de sus grandes virtudes potenciales. También uno de sus principales problemas.  

Una molécula prometedora y problemática

El ARNm sintetizado en el laboratorio presentaba dos obstáculos fundamentales. En primer lugar, era inestable y podía degradarse con rapidez. En segundo término, el sistema inmunitario innato tendía a reconocerlo como una señal de peligro. Las células disponen de mecanismos muy antiguos capaces de identificar determinadas estructuras moleculares asociadas a microorganismos. Cuando esos sensores reconocían el ARNm producido in vitro, se desencadenaba una respuesta inflamatoria. La molécula que debía actuar como mensajera terapéutica podía convertirse así, paradójicamente, en una señal de alarma.

Esta dificultad contribuyó al escepticismo que rodeó durante años la investigación sobre el ARNm. A ello se sumaba un entorno académico fuertemente competitivo. Los proyectos de Karikó tuvieron dificultades reiteradas para obtener financiación y su posición en la Universidad de Pensilvania sufrió varias degradaciones profesionales. En 1995 atravesó uno de los momentos más difíciles de su vida: fue diagnosticada de cáncer al tiempo que su marido afrontaba problemas para regresar a Estados Unidos cuando salía del país por motivos profesionales. Karikó continuó, no obstante, trabajando sobre la misma pregunta científica.

La perseverancia desempeñó un papel evidente en su trayectoria, pero lo decisivo fue la capacidad de formular la pregunta adecuada: ¿por qué algunas moléculas de ARN activaban intensamente la inmunidad innata y otras, presentes de manera natural en las células, no lo hacían? 

Weissman y una pregunta compartida

A finales de la década de los noventa, Karikó conoció al inmunólogo Drew Weissman en la Universidad de Pensilvania. Weissman investigaba las células dendríticas, componentes esenciales del sistema inmunitario, y buscaba nuevas estrategias para desarrollar vacunas, inicialmente frente al virus de la inmunodeficiencia humana y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/sida). Karikó acumulaba años de experiencia en la producción y manipulación del ARNm.

Ambos comenzaron a estudiar cómo respondían las células dendríticas a diferentes tipos de ARN. La comparación reveló una diferencia crucial. Mientras determinados ARN producidos artificialmente desencadenaban una potente respuesta inflamatoria, otras moléculas de ARN presentes de forma natural en las células no provocaban el mismo efecto. Una de las claves estaba en su composición química.

El ARN está constituido por cadenas de nucleótidos, formados a su vez por una base nitrogenada —adenina, guanina, citosina o uracilo—, una molécula de ribosa y un grupo fosfato. Cuando la base se une únicamente a la ribosa se forma un nucleósido, y algunos de estos nucleósidos pueden presentar modificaciones químicas naturales.

Karikó y Weissman estudiaron qué ocurría cuando determinados nucleósidos modificados se incorporaban al ARN sintetizado in vitro. Comprobaron que algunas de estas modificaciones reducían de forma notable la activación de la inmunidad innata; entre ellas se encontraba la pseudouridina, un nucleósido modificado presente de manera natural en distintos tipos de ARN.

Los resultados, publicados en 2005 en la revista Immunity, demostraron que el empleo de nucleósidos modificados permitía evitar la activación de determinados receptores de tipo Toll, entre ellos TLR7 y TLR8, implicados en el reconocimiento de ARN extraño. El descubrimiento cambió la relación entre el ARNm sintético y el sistema inmunitario: ya no era inevitable que aquella molécula fuese recibida por la célula como una señal de alarma.

El alcance del hallazgo fue mucho más allá de una reducción de la inflamación. En trabajos posteriores, Karikó, Weissman y sus colaboradores comprobaron que el ARNm que incorporaba pseudouridina podía producir mayores cantidades de proteína y presentaba mejores propiedades biológicas. La plataforma comenzaba a ser viable.

Del descubrimiento a la tecnología

El artículo de 2005 constituye el gran punto de inflexión de la historia, pero no su desenlace. Entre aquel descubrimiento y las vacunas de 2020 mediaron numerosos avances científicos y tecnológicos. En 2008, el grupo mostró que la incorporación de pseudouridina no solo reducía la inmunogenicidad del ARNm, sino que aumentaba su capacidad de traducción y su estabilidad. Posteriormente se investigaron otros mecanismos celulares que explicaban esa mayor producción de proteína.

Otro problema procedía del propio proceso de fabricación. La transcripción in vitro podía generar contaminantes, entre ellos ARN de doble cadena, capaces de activar la respuesta inmunitaria. Karikó y sus colaboradores demostraron que su eliminación mediante procedimientos de purificación reducía considerablemente esa activación y mejoraba la producción de proteínas. Cada paso fue aproximando una molécula experimental a una plataforma terapéutica.

Una precisión necesaria

Las vacunas de ARNm frente a la covid-19 fueron el resultado de la convergencia de numerosas líneas de investigación desarrolladas durante décadas. El trabajo de Karikó y Weissman resolvió uno de sus problemas fundamentales: cómo modificar el ARNm para limitar una respuesta inmunitaria innata indeseada y favorecer una producción eficaz de proteína. Pero era necesario resolver también otra cuestión decisiva: cómo introducir una molécula tan frágil en las células del organismo.  

La respuesta llegó, entre otros avances, de las nanopartículas lipídicas. Estas estructuras microscópicas encapsulan el ARNm, lo protegen frente a la degradación y facilitan su entrada en las células. Su desarrollo fue el resultado de décadas de investigación en química de lípidos y sistemas de administración de ácidos nucleicos. Las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna fueron posibles por la confluencia de ambas historias: un ARNm molecularmente optimizado y un sistema capaz de transportarlo hasta las células.

El descubrimiento de Karikó y Weissman no produjo un reconocimiento inmediato. Ambos impulsaron la protección y explotación de la tecnología y trataron de trasladarla al ámbito terapéutico, pero durante años el interés industrial fue limitado.

En 2013, Karikó dejó la Universidad de Pensilvania para incorporarse a BioNTech, empresa alemana centrada, entre otros ámbitos, en el desarrollo de tratamientos inmunológicos contra el cáncer. Ocupó primero una vicepresidencia y posteriormente la vicepresidencia sénior, con responsabilidades en el desarrollo de proteínas terapéuticas basadas en ARN. La compañía proporcionó el entorno industrial necesario para avanzar en la transformación de aquella plataforma molecular en aplicaciones clínicas.

Cuando, en enero de 2020, científicos chinos hicieron pública la secuencia genética del nuevo coronavirus SARS-CoV-2, el ARNm llevaba décadas de desarrollo a sus espaldas. BioNTech y Moderna disponían ya de plataformas capaces de diseñar rápidamente moléculas de ARNm que codificaran una proteína concreta. En este caso, la información seleccionada correspondía a la proteína de la espícula del coronavirus, frente a la que se pretendía inducir una respuesta inmunitaria.

Las vacunas que finalmente llegaron a la población utilizaron N1-metilpseudouridina, una modificación de la pseudouridina que ofrece ventajas adicionales para la expresión de proteínas, junto con sistemas avanzados de purificación, diseño molecular y encapsulación en nanopartículas lipídicas. La rapidez con la que pudieron desarrollarse no fue, por tanto, fruto de una investigación improvisada durante la pandemia, sino de la acumulación de conocimiento científico durante varias décadas.

El Nobel para una modificación aparentemente mínima

El 2 de octubre de 2023, la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska anunció la concesión a Katalin Karikó y Drew Weissman del Premio Nobel de Fisiología o Medicina. El comité distinguió sus descubrimientos sobre las modificaciones de las bases de los nucleósidos que hicieron posible el desarrollo de vacunas eficaces de ARNm contra la covid-19. El reconocimiento llegaba dieciocho años después del artículo fundamental de Immunity y casi cuatro décadas después de que Karikó comenzara a estudiar el ARN en Hungría.

Antes habían llegado algunos de los principales galardones científicos internacionales, entre ellos el Premio Lasker-DeBakey de Investigación Médica Clínica, el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica, el Premio Wolf de Medicina, el Breakthrough Prize y el Premio Tang de Ciencias Biofarmacéuticas. El Nobel transformó definitivamente la posición pública de una investigadora que durante buena parte de su carrera había trabajado lejos del centro del reconocimiento académico.

Más allá de la covid-19

La pandemia mostró la capacidad de las plataformas de ARNm para desarrollar vacunas con gran rapidez, pero sus posibilidades exceden ampliamente el ámbito de una única enfermedad infecciosa. La tecnología se investiga actualmente en vacunas frente a distintos patógenos y en estrategias terapéuticas contra el cáncer, enfermedades genéticas y otras patologías. Algunas aplicaciones utilizan el ARNm para enseñar al sistema inmunitario a reconocer determinadas proteínas; otras pretenden lograr que las propias células fabriquen temporalmente una proteína cuya ausencia o alteración provoca enfermedad.  

No todas estas aproximaciones alcanzarán la práctica clínica. Persisten desafíos relacionados con la estabilidad, la administración selectiva a determinados tejidos, la duración de la expresión, la respuesta inmunitaria y la fabricación a gran escala, pero el principio científico ha quedado demostrado. Una molécula que durante años fue considerada demasiado inestable para servir como medicamento puede convertirse en una plataforma capaz de dar instrucciones temporales a las células.

Karikó dejó su puesto ejecutivo en BioNTech en 2022 y mantiene su relación con la compañía como asesora externa. Continúa asimismo vinculada a la Universidad de Pensilvania y a la Universidad de Szeged. En 2023 publicó sus memorias, Breaking Through: My Life in Science.

Su trayectoria suele presentarse como una historia de perseverancia, pero contiene una enseñanza científica quizá más profunda. Los grandes avances no siempre nacen de una idea súbita ni siguen una trayectoria lineal. A veces surgen de una pregunta mantenida durante años, de la corrección paciente de pequeños obstáculos moleculares y de la confluencia, en el momento adecuado, de conocimientos procedentes de disciplinas diferentes. En el caso de Katalin Karikó, una modificación química casi imperceptible contribuyó a cambiar el destino de una molécula. Y esa molécula acabaría cambiando la medicina.